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1、,痴呆的风险因子及防治,AD的病因假说,家族性AD,早老素-1 早老素-2 APP突变 apoE4,Down综合征,APP生成增加,APP异常剪切,（外伤） （apoE4）,（老化）,（其它）,散发AD,A生成增加,A沉积,淀粉样形成,老年斑,微管-tau 蛋白,tau 蛋白异常磷酸化,PHF 形成,NFT,神经元死亡,痴呆,痴呆的风险因子,不可控制的因素年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头（脑容积和海马体积）、营养差、受教育程度低 血管性风险因子高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高
2、半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形,风险因子影响AD病理变化的可能途径,年龄、Down综合征、ApoE4、 女性、头外伤、教育程度低,脑外斑块、淀粉样蛋白,脑内NFT,突触丧失,神经元死亡,神经递质缺陷 雌激素缺乏 自由基毒性 炎症,MCI,痴呆,Clin. Geriatr. 1999;7:44,血管因素的可能作用,AD有CBF下降 尸检AD脑发现有多种毛细血管改变 AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致 病人脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少 rCBF减少在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性，老年斑形成并不引起代谢下降 SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退者，有海马区CBF下
3、降者2年后发生AD明显高于无海马区CBF下降者,ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用 Snowdon的“nun研究”证明血管因素直接加重AD的临床表现 Gorelick（1997）认为血管因素增加AD的发病 40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变 约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆 Rotterdam研究认为AD和VD均有血管风险因子,Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991,瑞典的Kungsholmer研究随访75岁以上人群3年，225人患痴呆，1301无痴呆。 服降压药者（n=651
4、，84%服利尿剂）中，痴呆发生率低于未服者 无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者 服钙通道阻断剂或阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群 未服利尿剂的痴呆者的MMSE下降速度比服用者快2倍,Framingham研究、Honolulu-Asia Aging 研究、Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EUROSYS研究和血管性老化流行病学研究（Neurol 1999；53：1948）均表明高血压与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。 芬兰研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia Aging研究证明中
5、年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率。 VLDL-R基因5不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关（Neurol 2001；56：1183）,AD的脑缺血作用,缺血事件,低灌注,（缺血、微梗死）,白质病变,细胞死亡,APP/A,CAA/NFT/nbM消失,MID,AD,其他因素 遗传 环境,进 展,痴呆的当前治疗和未来治疗策略,痴呆的当前治疗抗痴呆药（antidementia drugs）的类型,自然过程 认知促进型 进展抑制型 中间型,改善,衰退,病 程,治疗的目标： 预防、稳定、对症 对症治疗： 认知治疗 联合治疗重要 非认知治疗 抑郁、激越、激惹、重复、幻觉、错觉、紧张、
6、焦虑、闲逛、睡眠障碍,1、胆碱能药物,胆碱供体 酒石酸胆碱，卵磷脂 乙酰基供体 乙酰肉碱 ChEI tacrine，安理申，爱司能，加兰他敏等 Ach受体激动剂 M型：SNK-508，YM796，SB202026；N型：尼古丁 其它 胆碱重吸收促进剂：MMC-231；Ach合成促进剂：nefiracetam；促胆碱释放：linopirdine,Livingston G.,Katona C. Intl. J. Geriat. Psychiatry,总结各个双盲随机安慰剂对照研究结果（以MMSE、ADAS-Cog、CIBIC、ADL 为评估手段），得出NNT为3-7 结论：虽价格贵，但NNT值小，
7、有效,不足之处： ChEI提高4%的ADAS-Cog（70分，大于3分有效），其它改变不显著，临床相关性不强。脱离率高（30-50%） 目前各个研究入选条件排除伴有其它疾病，不代表整体老年人群情况 1/4 的病人没有Meynert 核变性 Davis(1999)报道胆碱能缺陷不发生在早期，而是在病程的相当后期才发生，故胆碱能治疗有一定的局限性,2、神经肽及其衍生物,血管紧张素及DDAVP（desmopressin acetate） 生长抑素及其衍生物 TRH 及衍生物 TRH-SR，TA-0910 ACTH 及衍生物 ebiratide CCK-8及衍生物 cerulein 脯氨酸后位切割酶（
8、PPCE）抑制剂 ONO1603，JTP4819,3、抗炎药物 吲哚美辛，COX-II抑制剂 4、神经营养因子和有关药物 NGF，T588，sabeluzole,propentofylline，idebenone 5、雌激素 6、抗氧化个自由基清除 维生素E，丙炔苯丙胺、银杏 7、螯合剂 去铁胺,原发病因 APP、PS1、PS2、21三体 头创伤、血管性损害 脑部感染 脑反应性自身免疫,神经调节、神经毒性 细胞因子，NO，EAA引起 神经递质调节 氧化性损害 补体介导神经元损害 A引起胶质化和神经毒性,淀粉样蛋白沉积 神经元和胶质合成APP增加 异常APP蛋白降解 胞外淀粉样蛋白沉积,胶质细胞
9、激活 合成急性相蛋白 增生 移行 吞噬,NMDA激动剂,细胞因子 急性相蛋白,氧/氮自由基,Neurosci. Biobehavioral Rev. 1999;23:615,8、其它,5-HT 受体拮抗剂 ZD-211 5-HT重摄取抑制剂 MCI225 钙拮抗剂 NMDA受体拮抗剂 组胺H2受体拮抗剂 麦角衍生物,长春胺 亮氨酸 4-氨吡啶 磷脂酰丝氨酸 腺苷受体拮抗剂 GABA拮抗剂 他汀类 （胆固醇水平影响神经元淀粉样酞的生成）,MAO抑制剂 褪黑素 维生素B12+泛醌+铁 纳洛酮 氯脂醒 益智剂（aniracetam等） 都可喜,痴呆治疗的未来策略,1、干预-淀粉样蛋白的过程 阻断-淀
10、粉样蛋白生成或阻止A1-42/43生成-分泌酶抑制剂、门冬酰蛋白酶抑制剂、-分泌酶增强剂 阻止APP的C端片段（含A ）生成-分泌酶抑制剂？ 阻断A 聚集成APP自由基清除和螯合剂？ 加促A 降解和清除？,2、干预tau的过度磷酸化 阻断tau的过度磷酸化糖原合成酶激酶3抑制剂 3、其它 抑制神经元死亡immunophilin 配体 4、免疫 动物试验已成功 5、基因治疗,加促脑变性性改变和认知功能衰退的风险因素,JS Meyer, Y-S Li, Rauch GM, Haque A Research and Practice in Alzheimers Disease 2000;5:27流行
11、病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD和VAD的风险因素。它们在老化过程中，相互作用，增加痴呆的频度和严重度。轻微认知功能损害（MCI）和伴随的抑郁症状也是重要的风险因素。,脑灌注不足、认知功能衰退 和痴呆的风险因子John S. Meyer, M.D., Y-S Li, M.D.,Gaiane M. Rauch, M.D., Ronald A. Rauch, M.D., A. Haque, M.D. 美国Texas州 Baylor 医学院神经科退伍军人医学中心，脑血管病研究室,研究人群总数=224 神经和认知功能正常的志愿者男：女 106 : 118平均年龄 59.5+ 15.8 (范
12、围) 20 - 89 岁平均随访时间 4.3 + 3.1(范围) 1.2 - 17.3年入选时平均 CCSE 评分 29.5 +1.4,随访期认知功能正常（组G） 183随访期认知功能衰退（组S+D） 41轻度认知功能衰退 (CCSE3) 22 (组 S) 随访期发生痴呆 (组D) 19,认知和神经功能正常的标准1) 正常神经系统检查。 2) 入选时CCSE评分 27。 3) 入选时，没有没有中风或神经缺陷，没有TIA病史，均认知和神经系统正常。 4) 没有滥用药物、酗酒、精神病或癫痫史。 5) 没有慢性中枢神经系统感染史。 6) CT 检查除有与年龄有关的白质稀疏外，没有其他异常改变。,方法
13、A) 测定脑灌注:在Picker Sx 1200 CT机上用Xe CT-CBF方法测定局部脑血流 (LCBF)。CO2和Xe的分压与ECG、 EEG 同步监测。,B) 每年的脑灌注变化百分比(%/年):,LCBF1 = 首次脑灌注 LCBF2 = 末次脑灌注,(LCBF2 - LCBF1)/LCBF1)时间间隔, 100,C) 脑萎缩测定 萎缩指数 (ATI):csf容积颅内容积蛛网膜下腔容积比:蛛网膜下腔容积颅内容积脑室容积比:脑室容积颅内容积,100,100,100,D) 每年的脑CT 密度变化(%/年):,CTD1 = 首次脑局部 CT 密度 CTD2 = 末次脑局部 CT密度,(CTD
14、2 - CTD1)/CTD1)时间间隔, 100,可能加促脑神经变性或萎缩性变化的风险因子年龄 性别受教育程度TIA病史高血压心脏病高脂血症糖尿病吸烟酗酒头外伤史绝经期后无雌激素替代脑血管病或神经变性性疾病家族史,组S+D与组U的风险因子比较,总数 组U 组 S+D,N 224 183 41 平均年龄 59.5+15.8 55.2+14.9 68.9+13.6 p0.002 TIAs(%) 30 (13.4) 19 (10.3) 11 (26.8) p0.05 受教育程度 低于中学(%) 16 (7.1 ) 12 ( 6.5) 4 (9.7) 大于中学(%) 208 (92.9) 171 (9
15、3.5) 37 (90.3) 高血压 (%) 93 (41.5) 65 (35.5) 32 (78.0) p0.01 心脏病 (%) 68 (30.4) 45 (24.5) 23 (56.1) p0.01 高脂血症(%) 97 (43.3) 68 (37.1) 29 (70.7) p0.05 糖尿病(%) 5 ( 6.7 ) 8 ( 4.4 ) 7 (17.1 ) p0.05 吸烟 (%) 127 (56.6) 96 (52.5) 31 (75.6) 酗酒 (%) 81 (36.2) 68 (37.1) 13 (31.7) 脑血管病家族史(%) 55 (24.5) 45 (24.5) 10 (24.3) 神经变性病史(%) 26 (11.6) 20 (10.9) 7 (17.1) 雌激素替代(%) 69 (30.8) 57 (31.1) 12 (29.3),
