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1、1,第十七章 细 胞 信 号 转 导,生物化学与分子生物学 黄诒森 张光毅 主编,2010.5,2,3,细胞信号转导 cellular signal transduction,生物体的物质代谢、能量代谢及遗传信息的传递和表达受环境变化信息的调节。 细胞对环境信息的应答，需要启动胞内信号转导通路，最终调节基因表达和代谢生理反应，称为细胞信号转导。 细胞信号转导是外界信号在细胞内引发的一系列生化变化，即外界信号在细胞内的传递过程。,4,第一节 细胞信号和受体,细胞具有社会性 细胞间存在复杂的网络联系 信号细胞和靶细胞之间的联系要通过受体,5,一、细胞间的通讯类型,三种方式： 直接接触型质膜结合分子
2、 直接联系型间隙连接 间接联系型化学信号分子,6,二、化学信号的种类,胞间通讯的信号分子（第一信使） 激素、神经递质、生长因子、细胞因子 2. 胞内通讯的信号分子（第二信使） cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DG、NO,7,内分泌（endocrine） 旁分泌（paracrine） 自分泌（autocrine) 突触传递（synaptic transduction）,三、细胞分泌化学信号的作用方式,8,四、受 体（Receptor）,1. 概念,存在于细胞膜或细胞内的天然分子（多为糖蛋白），能够识别和结合有生物活性的化学信号物质，启动一系列信号转导，产生相应的生物效应。,识别与结合配体
3、信号转导一系列生化反应 产生效应生理反应或基因表达,具有三个相关联的功能：,9,2. 特征,特异性 （sepecificity） 一种特定的配体只与其特定的受体结合而产生特定的效应。 b. 饱和性（saturability） 配体与受体达到最大结合值后，不再随配体浓度增大而加大。 c. 高亲和性（high affinity） d. 结合可逆性（reversibility） 配体与受体的结合大部分通过氢键、离子键、范德华力等非共价键，复合物可以解离，也可被其它专一配体置换。,10,3. 分类与结构,细胞表面受体 ： 离子通道型受体 （ion channel linked receptor） G蛋
4、白偶联受体 (G protein linked receptors) 催化型受体 (catalytic receptors)和酶偶联受体（enzyme linked receptors） 细胞内受体 核受体 （nuclear receptor）,按在细胞中的位置分：,11,12,1. 离子通道型受体（配体门控型）,多亚基装配成跨膜离子通道复合物。 本身既有配体结合部位又有离子通道。 受体未与配体结合时，通道是关闭的，一旦受体被激活，蛋白大分子突然变构而出现瞬时的贯穿细胞膜的水相通道，选择性地允许某种离子跨膜移动而出现电反应，改变突触后细胞的兴奋性。 根据通道对离子的选择性，可以将其分成阳离子通
5、道和阴离子通道两类。,主要见于可兴奋细胞的突触信号传递。 （神经递质，突触后膜）,13,14,2. G蛋白偶联受体 (G protein linked receptors),单一肽链组成，具有7个疏水区段， 7个区段均穿过膜的脂双层。 N端在膜外: 常常被多糖修饰, 多由亲水性氨基酸组成，有时形成S-S键，以联系同一受体的不同部分或其它受体。 跨膜部分: 多由疏水性氨基酸组成，形成螺旋结构，每个结构大约20一25个残基。 C端在胞内侧: 有G蛋白的识别顺序，受体与效应器偶联的部位或本身的效应部位,G蛋白偶联受体介导许多胞外信号分子的细胞应答，包括蛋白质和多肽激素、神经递质、氨基酸和脂肪酸衍生物
6、。,15,G蛋白偶联受体结构示意,16,3.(1) 催化型受体 (catalytic receptors),具有一次跨膜结构的酶蛋白 有三个结构区：胞外配体结合区， 跨膜疏水结构， 胞内催化和调节区,许多生长因子如EGF, PDGF, insulin等的受体具酪氨酸激酶活性，也存在其它酶活性的受体。,17,配体结合区,N端,C端,底物结合区,18,3.(2) 酶偶联受体（enzyme linked receptors）,本身无催化活性，直接与有酪氨酸蛋白激酶活性的胞浆蛋白偶联 配体结合后促使受体单体聚合。,许多细胞因子，如干扰素的受体属此类。,19,酪氨酸激酶偶联受体模式图,配基诱导的IL-2
7、受体的装配,20,4. 核受体（nuclear receptors）,多数位于细胞核内 配体多为亲脂化合物，可穿过细胞膜 受体本身是转录因子，受体激活影响转录,类固醇激素、甲状腺激素等的受体属此类,21,位于胞浆,位于核内,22,第二节 G蛋白偶联受体的信号转导,G proteinGTP binding protein(鸟苷三磷酸结合蛋白)。指一类暴露于受体和各种效应器（酶、通道）之间的偶联蛋白，能结合并水解三磷酸鸟苷，且其功能也受GTP-GDP转化的调节。 100 kDa, 、亚单位构成的异三聚体,一、G蛋白,所有此类G蛋白都是膜蛋白（不跨膜） 都由三个不同的亚单位组成， 亚单位通常组成紧密
8、的二聚体，共同发挥作用。 亚单位: 3946kDa，具有特异的GTP结合位点，有GTP酶活性，不同G蛋白的结构上的差别主要表现在亚单位。,1、G蛋白结构,24,G 蛋白结构, (grey) (red) (green).,G蛋白与膜受体偶联,25,26,2、G蛋白的种类,Gs: 激活腺苷酸环化酶（AC） (2) Gi: 抑制腺苷酸环化酶 (3) Go: 激活磷脂酶和鸟苷酸环化酶（GC） (4) Gt: 激活cGMP磷酸二酯酶（PDE） (5) Gq: 调节磷脂酶C的活性（PLC）,根据G蛋白亚基作用的效应酶分类,27,二、跨膜信号转导机制,28,Gs & Gi 的信号作用机制,29,同一胞外信号
9、，作用于不同的受体，可激活或抑制AC，从而升高或降低cAMP。,30,G q的信号转导作用,(一)、cAMP-PKA信号通路,细胞质膜中的五种组分是： Rs, Ri, Gs, Gi, AC AC活化的辅助因子为: GTP、Mg2+ 、NDPK(核苷二磷酸激酶) 胞外信号通过控制AC来控制cAMP浓度,三、胞内信号转导通路,1. cAMP产生与灭活,cAMP通过cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）来传递信息,2. PKA信号通路,34,（1）PKA的结构与调节,35,PKA作用广，底物蛋白/酶多达数十种，主要作用： 对物质代谢的调节（对代谢途径各种酶） 对基因表达的调节（PKA入核，催化CREB磷酸
10、化） 对离子通透性的调节 对细胞骨架蛋白的调节,（2）PKA的作用,产生快速生理效应,AC,Gs,ATP,cAMP,R,R,c,c,c,c,c,c,CREB,CRE,N,C,产生持久的基因表达的调控,（二）、DG/ Ca2+-PKC信号传递途径,1.双信号的产生与灭活,PI,PIP,PIP2,1.双信号的产生与灭活,PLC-,断裂处,PIP2,DG,IP3,2. IP3的信使作用,3. DG/Ca2+-PKC信号通路,42,两种来源的DG及作用,卵磷脂,43,IP3/Ca2+-CaMK信号通路：IP3主要通过胞内钙动员，启动Ca信号系统起作用 DG/ Ca2+-PKC信号通路：DG主要通过激活
11、PKC发挥作用（调节细胞代谢；细胞增殖、分化有关）,44,45,快速生物效应 PKC使底物靶蛋白的丝氨酸和（或）苏氨酸残基磷酸化，改变蛋白功能，涉及细胞表面受体调节、物质代谢调节、生物活性物质分泌等 2. 对基因表达的调节作用 既加速立早基因的表达，也调节晚期反应基因的表达,PKC的作用,46,第三节 细胞内Ca2+稳态平衡与Ca2+信号通路,一、 Ca2+信号的产生与终止,Ca2+重要的第二信使 细胞静息时：Ca2+i 低 细胞激活时：Ca2+i 高,胞外：Ca2+=10-3mol/L 胞内：Ca2+=10-7mol/L,细胞内总钙有结合态和自由态两种 自由钙离子的分布和转移是形成钙信号的基
12、础,47,参与调控胞液Ca2+浓度的膜蛋白,控制胞浆Ca2+浓度的主要机制： 质膜和内质网钙泵， Ca2+通道 质膜上 Na+ -Ca2+交换体,48,49,胞内钙平衡的机制,50,二、 钙调素,Ca2+信使的靶分子是Ca2+结合蛋白（ Ca2+调节蛋白） 已知生理功能的Ca2+调节蛋白：CaM和肌钙蛋白 CaM是Ca2+最主要的胞内受体，148个氨基酸组成，它以高亲和力结合4个Ca2+离子。 CaM本身无活性，形成Ca2+CaM复合物，才有作用。,51,52,三、 CaM 激酶信号通路,有特异性激酶和多功能性激酶两大类 肌球蛋白轻链激酶和磷酸化酶激酶底物专一性强，属于“特异性激酶” CaM
13、激酶I，CaM 激酶II ，CaM 激酶的底物谱非常广，在结构和功能上较之PKA或PKC更为多变，称为“多功能激酶” CaM 激酶II（ CaM KII)在脑内浓度特别高，在Ca 2+ 信息传递中起重要作用。Ca2+ -CaM可能是Ca2+经化学门控离子通道进入胞液后的一个靶物。,53,CaM-kinase II的激活,54,信号传递过程,在与学习、记忆有关的从长时程增强（LTP）的诱导和维持上有关,55,第四节 催化型受体和酶偶联型受体的信号转导,一、催化型受体的信号转导,受体本身具有酶活性，例如： 转化生长因子（TGF- ）受体：Ser/Thr激酶活性 心房钠尿肽（ANP）受体：鸟苷酸环化
14、酶活性 NGF, EGF, PDGF,insulin 等受体：酪氨酸蛋白激酶活性,酪氨酸蛋白激酶在细胞的生长、增殖、分化等过程中起重要的调节作用，并与肿瘤细胞的发生有密切的关系。,56,（一）酪氨酸蛋白激酶受体的信号转导,1. 受体的结构,具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性的受体，称为受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）, 结构有共性。,57,2. RTK跨膜信号转导,生长因子与受体结合,受体二聚化或寡聚化,受体构象变化,受体激活发生自身磷酸化,58,催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸化中介分子Grb2和SOS，使其活化，进而激活Ras蛋白，开启为多种生长因子信息传递过程所共有的Ras通路。,
15、Grb2: 生长因子受体结合蛋白 SOS: son of sevenless，编码鸟苷释放蛋白的基因sos的产物 Ras蛋白：一条多肽链构成的小G蛋白，具有GTP酶活性，结合GTP为活形态，结合GDP为无活形态,3. Ras-MAPK信号通路,59,GDP,GTP,Ras-GDP,GAP,Raf（丝/苏氨酸蛋白激酶）,MEK（苏氨酸/ 酪氨酸双性激酶）,MAPK（丝/苏氨酸激酶）,其他胞浆蛋白 磷酸化,其他蛋白激酶 活性的调节,细胞核中的基因 转录因子活性调节,Ras-GTP,生长因子,受体酪氨酸激酶,SOS蛋白,Pi,Grb2,SH结构域,Ras循环,蛋白激酶级联反应,60,GAPs :GT
16、P酶激活蛋白GTPase activating proteins GEFs: 鸟苷酸释放因子Guanine nucleotide exchange factors,(1) Ras蛋白循环,61,(2)蛋白激酶级联反应,ERKs: 细胞外信号调节激酶 MAPK：有丝分裂原活化蛋白激酶,62,MAPK具有广泛的催化活性，其重要功能之一是催化细胞核内许多反式作用因子（如转录因子）的Ser/Thr残基，导致基因转录或关闭。,MAPK超家族级联反应,63,4. PI3K/Akt(PKB)信号通路*,64,（二）鸟苷酸环化酶受体的信号转导*,具有鸟苷酸环化酶活性的受体称为受体鸟苷酸环化酶（RGC），配体为心房肽（ANPs）。,65,二、酪氨酸蛋白激酶偶联型受体的信号转导,受体本身不具有酶催化活性，胞内部分含非受体酪氨酸蛋白激酶的结合位点 受体为多亚基的复合物，配体和受体结合使多亚基聚合，激活胞浆非受体酪氨酸蛋白激酶 有两个家族： JAK PTK家族 Src PTK家族,
