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1、药物相互作用及配伍禁忌,yangbin, 2016.05.03,临床药理学,药物相互作用（drug interactions）,广义： 是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。,1 药物相互作用的定义,第一节 概述,狭义： 两种或两种以上的药物在体内共存时产生的不良影响，包括药效降低和毒性增加。,药物、食物、饮料、烟酒、试剂。 一般发生在体内;少数在体外发生（药剂学） 。 可能有益；可能有害。,2. 药物相互作用的结果,药效增强或减弱 毒副作用增加或减轻 药物理化性质变化 出现始料不及的不良反应,理想：疗效提高，同时毒性减轻 避免：毒性加
2、大，而疗效降低,体外相互作用,体内相互作用,3. 药物相互作用的研究对象,体内的药物相互作用远比体外隐蔽； 间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略； 盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高； 病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加,4. 体内药物相互作用的特点,第二节 药物的相互作用体内相互作用,(一) 药物代谢动力学的相互作用,吸收,代谢,分布,排泄,1 药物吸收的相互影响 胃肠道pH值的影响 螯合作用 离子交换树脂的影响 吸附作用 药物间的化学反应 胃肠运动的影响 改变肠粘膜转运功能 食物对药物吸收和影响,1、影响药物吸收的相互作用,药物从用药
3、部位进入血液循环的过程 口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素,老年人胃酸缺乏,(1)改变胃肠道pH,抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂减少酮康唑、伊曲康唑的溶解进而影响这些药物在小肠的吸收,应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收,(1)改变胃肠道pH,药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主,解离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收。酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收。反之,则不易吸收。,吸收,Intestines,Stomach,弱酸性药物,pH,弱碱性药物,HO,NH2,乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮,咖
4、啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱,抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂,pH,抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝,抗酸药与阿司匹林(巴比妥类)同服,对后者的吸收有何影响? 服用酮康唑后,如服用抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质子泵抑制药等药,应间隔2h,为什么?,问题,酮康唑：在酸性溶液中才能溶解吸收西米替丁影响酮康唑-生物利用度下降65% 四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好,(2)改变胃排空或肠蠕动速度,药代动力学,吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少 抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药可减慢胃排空，延迟药物的吸收,17,（2） 胃排空或肠蠕动的影响 改变胃排空或肠蠕动速度的
5、药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。例：抗胆碱药物（阿托品）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；也可使肠蠕动减慢，消化液分泌减少，从而使其他药物如抗凝药吸收减少。,当肠蠕动增强时,药物很快到小肠,起效快,药物在小肠内停留时间短,吸收不完全 血浓,当肠蠕动减慢时,药物到达小肠时间长,起效慢,药物在小肠内停留时间长,吸收完全 血浓增加,灭吐灵,普鲁本辛 (溴丙胺太林）,(2)改变胃排空或肠蠕动速度,影响胃肠蠕动和排空的药物,延缓 阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛) 三环类抗抑郁药 吩噻嗪类抗精神病药 抗组胺药(H1拮抗剂),促进 胃动力药
6、：胃复安 (甲氧氯普胺)、多潘立酮吗丁林 泻药：大黄、番泻叶,胃肠道内 , 金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al+,） 可与药物形成不被吸收的络合物 。四环素类，氟喹酮类 钙盐：与四环素类形成难吸收的络合物 硫糖铝：减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收 氢氧化镁，三硅酸镁地高辛阴离子交换树脂 考来烯胺阿司匹林，保泰松，洋地黄毒苷，地高辛，华法林，甲状腺素,(3)药物互相结合后妨碍吸收,药代动力学,离子的作用：,含多价阳离子药物 氟喹诺酮类1 含Ca2+、Mg2+、Al3+抗酸药物 四环素类2 Fe2+制剂3 补钙制品4 Bi3+形成络合物或鳌合物临床应避免抗生素与该类药物同
7、时服用，必须合用时，服药时间应间隔小时,(4)吸附作用,吸附：药用炭、活性炭 白陶土 蒙脱石散,(5)肠道菌群改变,药代动力学,肠道内菌群可分解代谢某些药物 广谱抗生素抑制菌群数量后，增加地高辛的吸收增加口服抗凝药的作用减少维生素K合成减少口服避孕药的肠肝循环,24,肠道菌群改变,(6)胃肠道环境的改变,药物A,损害肠道粘膜,吸收机能受损,药物B,B药吸收减少,例如 结核治疗PAS使利福平吸收 ;环磷酰胺 使- 乙酰地高辛吸收 .,新霉素 PAS 柳氮磺胺吡啶 环磷酰胺 长春新碱 长春碱 博莱霉素 丙卡巴肼,一般情况下食物减少药物的吸收。如铁剂、钾盐 可因进食而吸收缓慢, 但吸收总量不变。 如
8、卡托普利、利福平 进食情况下吸收增加, 与早餐同服,其吸收明显高于空腹服药。如安体舒通 饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解,吸收增加,血浆浓度增加。如：灰黄霉素,(7)食物对药物吸收的影响,1.药物影响血流量而发生药物相互作用改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变。 2. 影响药物血浆蛋白结合率而发生药物相互作用,2 、影响药物分布的相互作用,影响药物的分布,结合型药物的特性： 1 不呈现药理活性； 2 不能通过血脑屏障； 3 不被肝脏代谢灭活； 4 不被肾排泄,游离型药物,血浆蛋白,结合型药物,29,主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争,靶位,血浆,受体,游离药物,A B,白蛋白,药物竞
9、争蛋白结合部位 A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,竞争血浆蛋白结合,几种药物同时共有相同的蛋白结合部位, 其中一种药物能置换另一种药物,有时可使药物疗效起明显的变化。 大剂量快速注射一些高血浆蛋白结合率的药物, 可能使另一药物产生不良反应或出现明显的毒性症状。,A置换B,B血浆游离浓度,B重新分布组织蓄积,华法令+保泰松,竞争同一血浆蛋白 结合部位,游离型华法令增至4%,结合型华法令降至96%,华法令,结合型华法令98%,因此： 保泰松与华法令合用,须减低华法令量。否则： 导致致命的出血并发症。,游离型华法令2%,例1,引起核黄疸：,血中的游离胆红素大量增加并进入大脑而引起核黄疸。,新
10、生儿静注磺胺,置换胆红素,游离胆红素,核黄疸,血,脑,液,胆红素,大,例2,与血浆蛋白结合的置换作用,基本规律,药代动力学,相互作用药(强力结合药) 目标药(被置换药) 水杨酸类、呋塞米 磺酰脲类 水合氯醛 华法林水杨酸类 呋塞米、磺胺类 甲氨蝶呤 乙氨嘧啶 奎宁 呋塞米 水合氯醛 维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠,血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重 血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对较轻,注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义,许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。两药并用, 其中一种影响肝药酶活性,可使另一种药物的药效或毒性发生改变。实验证明,约2
11、00 种以上的药物可增加或抑制肝药酶的活性。,3、影响药物代谢的相互作用,酶诱导剂,CYPs,酶抑制剂,（1） 酶促作用（肝药酶诱导）,应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从而加速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用 其结果可能是：缩短药物的半衰期、加速药物的灭活、血药浓度下降 或代谢物增加。 酶促作用须连续用药3-5天,最大效应在用药1-2周后出现,停药后可能维持数天乃至数周。 诱导的结果酶的底物浓度降低代谢产物浓度增高,例 ,例,例,诱导剂：,苯巴比妥与苯妥英同用, 苯妥英的血浓度单用,反复使用,促进自身代谢,促进其它药物的代谢,苯巴比妥,强药酶诱导剂,双香豆素 + 苯巴比妥,药理活性
12、,疗效,华法林 + 灰黄霉素,药理活性,疗效,乙醇：肝药酶诱导药嗜酒者：肝微粒体酶活性较高故： 口服降血糖药甲苯磺丁脲时，消除加快。,吸烟诱导肝药酶故： 吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快,（2）酶抑作用抑制肝微粒体酶活性,某些药物抑制肝药酶 需经肝药酶代谢的药物与其合用 则：代谢受阻,药物作用加强,连续并用则逐渐产生蓄积作用。,氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、吗啡、度冷丁等,与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有:,药代动力学,甲苯磺丁脲 + 氯霉素,（D-860）,代谢,作用加强,低血糖休克,双香豆素 + 氯霉素,Vitk合成,代谢,抗凝作用,出血,代谢,抗凝作用,出血,华法林 + 甲氰咪胍,（酶抑
13、制剂）,患者：68岁，女性。高血压。经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。,案例分析,不良反应的机制钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿，钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。主要通过CYP3A4代谢，如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，这种不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危
14、险性越高。,伊曲康唑对肝药酶CYP3A4有抑制作用，从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。在须联合应用时，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。,案例分析,长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生,磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性， 导致磺脲类药物作用增强，产生低血糖,4、影响药物排泄的相互作用,排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收
15、和肾小管分泌等过程,影响药物的排泄,药物在肾脏的转运可分解为:1 肾小球滤过:游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小管管腔,结合型药物不能通过2 肾小管分泌(排泌) :肾小管通过两种特殊转运系统,分别将酸性药(酸性通道)与碱性药(碱性通道)分泌到肾小管管腔3 肾小管主动重吸收:通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性药主动再吸收4 肾小管被动重吸收(主要形式):在肾小管管腔内的药物可通过被动扩散方式(取决于脂溶性)再吸收5 不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外,（1）肾小管的重吸收作用为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多,基本规律,药代动力学,（1）改变尿液PH影响另一药物的排泄,尿液酸碱性对药物排泄的影响,
