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1、重度脓毒症和脓毒症休克 抗生素治疗的PK/PD,第二炮兵总医院呼吸及重症医学科 张睢扬,目录,重度脓毒症和脓毒症休克的概念 抗生素理化性质、PK和PD 重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物PK和PD的影响 抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择 执行经验型抗生素治疗的最佳时间 经验型抗生素治疗的选择,引言,重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特别受关注的问题 重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的PK运行状况. 重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者 ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同,S
2、epsis Syndrome,Systemic inflammatory response Syndrome(SIRS) 系统性炎症反应综合征,Sepsis 脓毒症,Bacteremia (fungemia) 菌血症,Severe sepsis 严重脓毒症,Septic shock 脓毒性休克,Multiple organ dysfunction syndrome（MODS） 多器官功能障碍,重度脓毒症和脓毒症休克的概念,脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。 Sepsis =感染+SIRS Severe sepsis=
3、Sepsis+急性器官功能不全 Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压 MODS=超过一个器官的机能障碍诊断不需要阳性的血培养结果,全身炎症反应综合症(SIRS):体温 38 或 90 次/min ; 呼吸频率 20 次/ min 或PaCO2 12 109 / L 或 10%。符合以上2项,抗生素理化性质、PK和PD,按照理化溶解特性,水溶性抗生素： 优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效； 分布容积（ volume of distribution ，Vd) 等于细胞外水，通常符合分布于0
4、.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之间 ； 主要以原型从肾脏清除脂溶性抗生素 能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内病原菌有效； Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例； 主要通过肝脏代谢后清除。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,抗生素按照理化溶解特性分类及特性,PK 和 PD 的概念,药代动力学（Pharmacokinetics ，PK) 是指机体对药物的作用.包括吸
5、收、分布、代谢和排泄 药效学（Pharmacodynamics ，PD) 描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素对细菌）,药物动力学的相关参数,Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：液体的表观容积（Vd: the apparent volume of uid），含有给予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量 CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量 Ct：靶目标浓度 清除半衰期（eliminati
6、on half-life）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分 AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓度曲线下得总面积,药效学和PK/PD,药效学是研究药物浓度和效应之间的联系 PK/PD 方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系,PK与PD间的联系,From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect
7、Dis. 1998;26:112.),抗生素 剂量,血浆有效浓度 和持续时间,吸收 分佈 排泄,Pharmacokinetics 药代动力学,Phamacodynamics 药效学,组织和体液中 有效浓度 和持续时间,感染部位 有效浓度 和持续时间,药理、 毒理学作用,抗菌效果及 抗菌时间,重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理 1、组织低灌注 2、器官功能不全,组织低灌注,脓毒性休克(暖休克)的第一阶段 重要器官发生低灌注：动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量；
8、重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）,药物的CL增加，T1/2明显减少：在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少；低白蛋白血症对药物PK/PD的影响：低白蛋白血症，与蛋白结合的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加,脓毒性休克的第二阶段： 药物释放到末梢组织的量减少：心输出量减少和BP的降低，末梢组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组
9、织的量； 末梢靶位点药物浓度降低：复苏引起的液体改变、血管渗透性增加使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素）运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少； 末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：末梢组织经常是感染的源头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响抗感染疗效。,肾功能不全,一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤 （acute kidney injury ，AKI）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少； CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读：血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多
10、原因引起其变化，对GFR不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整 。 如果条件容许，对重症患者使用 8、12、或24小时的尿 CrCL估计GFR或许更佳 。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,肝功能不全,常见原因：感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用； 肝功能不全的指标：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和a 1酸糖蛋白减少；
11、 对抗生素的影响：损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，导致Vd增大；严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度脓毒症和脓毒症休克 对药物PK和PD的影响,抗生素PD显著改变的原因,休克使血液动力学发生改变-Vd的变化 肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加 较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学 有MDR病原
12、菌感染的倾向 如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又显著增加,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,对抗生素PK/PD的影响因素,抗生素的分布容积改变：Vd增加，靶器官或靶组织的药物浓度降低 1、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭 2、液体丧失：外科引流和烧伤 3、局部液体过量：胸腔积液和腹水,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011;
13、 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,对抗生素PK/PD的影响因素,抗生素的肾清除率增加： 烧伤 高的血液动力学 使用了血液动力学活性的药物 药物滥用,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,Effect of SIRS on Volume of distribution,Ulldemolins & Rello.
14、 Clin Pharm Biotechnol 2011,； 右图： ICU患者中呈现PK的改变，可能改变了抗生素对细菌的作用 中图：出现抗生素的Vd普遍增大和较低的抗生素浓度，较长的T1/2和TMIC增加 左图：Cl的增加同AUC、T1/2和 TMIC的减少相联系。,Joao Goncalves-Pereira,et al. Critical Care 2011, 15:R206,ICU患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化,空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围。,Joao Goncalves-Pereira ,et al
15、.Critical Care 2011, 15:R206,重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept,-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物 浓度检测：概念的证明,Roberts JA ,et al. Int
16、 J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,重症患者 lactam抗生素的治疗监测： 自我概念的证据,目的：在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量是否有要进行调整； 方法：对危重患者，包括MODS的 lactam抗生素的治疗进行监控(TDM)； 结果：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度， 50.4%的患者需要增加剂量， 23.7%需要减少,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,Insufficient -lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock 内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,
