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1、肺结核的发现和诊断屠德华,一、 结核病防治工作中病人发现的地位l 病人发现是传染源控制中的重要部分，为化疗提供对象，l 正确处理发现和化疗的关系，在化疗效果较差情况下，进行大量的病例发现，有可能造成更多的耐药病例，在化疗成功基础上必须加大发现力度，,二、影响病人发现的因素1、防痨知识不够普及l接受防痨宣传的病人仅占40.2，l有症状的病人中曾就诊者占57，l不就诊的主要原因是病人对症状“不在乎”占55。2、经济困难，在有症不就诊者中占32。,3、综合医院医生对结核病警惕不高，认识不足：l首次就诊病人仅60诊断肺结核；l延误诊断2周以上者占37；l诊断病人的漏报、漏登率高，登记者仅占24.6%,
2、 86.6%病人未能纳入DOTS之下。,4、痰结核菌检查存在问题,l 综合医院诊断的肺结核病仅43.7查痰结核菌；l 多数综合医院痰检人员缺乏培训；l 痰检制控体系不够完善。,三、加强发现工作的五个环节 提高可疑症状者的自我和相互发现能力 各医疗单位医生对结核病的警惕性和诊断能力 提高结核病的登记、报告和掌握的水平（纳入DOTS） 痰结核菌检查 痰检质量监控,四、肺结核病人的症状1、全身症状：低烧乏力、食欲减退、盗汗、妇女月经不调等；2、肺部症状：咳嗽、咯痰、咯血、胸痛（不适）、呼吸困难；3、症状的意义：因为肺结核症状是非特异的，作为发现可疑病例的线索和诊断、鉴别诊断综合分析时的参考。4、肺结
3、核可疑症状：咳嗽、咳痰三周以上或咯血。,五、诊断肺结核的主要方法1、病源学、病理学诊断的途径l 痰细菌学的检查（涂片、培养）l 纤维支气管镜检查l 肺穿刺组织的检查l 手术切除标本的检查l 尸检标本的检查,2、痰细菌学检查的有关问题 痰标本质量痰标本质量与涂片阳性率关系地区 标本分类 标本数 阳性%巴西 唾液 244 4.9唾液+粘液 932 7.7粘液 1204 10.0粘脓液 224 19.2干酪脓痰 1245 39.1, 不同时间的痰标本不同时间痰标本与涂片、培养阳性结果 作者 痰标本 涂片 培养数 阳性% 数 阳性% Valladares 清晨 181 31.5 179 51.6即时
4、179 13.9 179 42.2, 查痰次数与阳性检出率270例培阳病例标本数与阳性检出率 标本序数 累 计 %涂阳 培阳1 47.4 74.12 53.0 83.33 58.2 (86.9) 88.94 59.3 91.55 60.4 94.46 61.9 95.6717 67.0 (100.0) 100.0, 标本保存时间对涂片阳性结果的影响不同保存时间的涂片阳性情况结 果 保存前 保存天数3天 7天 14天 21天 28天涂片阴性 17 17 17 18 20 20涂片阳性 83 83 83 82 80 80培养阴性 5 5 20 48 55 78培养阳性 88 83 68 22 13
5、 0污染 7 12 12 30 32 22标本数 41 41 41 40 40 40,3、直接涂片法特点,l设备要求低，操作简便，易掌握，快速，能在基层广泛推行 l阳性检出与痰菌量有关，一般每ml需要有104 条以上菌，同时涂片阳性是主要传染源，但诊断肺结核的敏感性较低 l不能区别何种分枝杆菌，但90以上是MTB，特异性较高 l不能区分死菌或活菌,4、培养法特点,l提高阳性检出率1520左右 l证明是活菌，同时可以鉴定明确是否为结 核菌，目前常作为病源学诊断的“金标准” l可以进一步进行药物敏感性检测 l所需时间较长，需要有一定的设备和技术要求,5、BACTEC TB-460 自动快速培养,l
6、采用含14C 棕榈酸底物的7H12B培养瓶， 如分枝杆菌生长代谢产生14CO2通过BACTEC TB-460仪测定14CO2 以生长指数表示 l可缩短培养报告时间，提高培养阳性率约10。并可区分结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌 l有利标准化和质量控制 l由于放射性污染问题目前一般已不应用,6、BACTEC MGIT-960,l 采用含有荧光显示剂的MGIT培养管，随着分枝杆菌生长O2不断消耗，管内荧光显示剂在特定光源激活下释放荧光，根据荧光强度来判断细菌生长情况，培养仪发出警报，指示器呈红色，为培养阳性 l 解决放射污染问题，但价格较贵，培养瓶需进口。,7、分子生物学诊断的研究l 聚合酶链反应（P
7、CR）技术将待扩增的双链DNA高温变性，为单链模板加入特定序列引物与待扩增的DNA链互补；在适当缓冲液中，多聚酶促进下合成新链 ；, 控制反应体系温度变化，反复变性复性延伸过程，便扩增大量某特定序列的DNA片断 通过电泳溴化乙锭染色显示DNA。确定是否存在结核杆菌DNA片断。 PCR技术从理论上讲具有快速、敏感、特异性高的特点，是有发展前途的试验，但由于引物序列的设计、浓度，缓冲液浓度、试验条件及抑制剂和污染等问题造成假阳性和假阴性。, 其临床和流行病学的意义尚需进一步研究； 推广使用的可行性有很大限制，因此目前不能作为肺结核诊断的依据； 定量PCR技术，特别是荧光定量PCR仪的问世，PCR技
8、术自动化程度提高，污染机会减少，这些研究将为PCR技术的完善提供条件。,l DNA探针 将标本置于适当的表面固定，加上已标记的特异性DNA探针，经洗掉多余的探针后则可见到标记，目前已开始用于临床结核病诊断的研究，但目前DNA探针直接检测痰标本敏感性不够理想。 分枝杆菌DNA指纹技术也已在结核菌诊断上有较多的研究, 一些新的研究 巢式PCR RCR+核酸探针 荧光素标记的肽核酸探针原位杂交b技术（ 以分枝杆菌rRNA 为靶位） 细菌学与分子生物学相结合的技术（7H11载玻片培养2周，以特异性分子探针鉴定微小菌落。,8、噬菌体检测结核分枝杆菌,l 标本前处理后加噬菌体36孵育1小时，加入杀菌剂；
9、l 加指示细胞36培养1824小时，结核噬菌体侵入结核菌免被杀菌剂破坏，大量增殖，释放感染指示细胞，出现噬菌斑为阳性； l 标本中结核菌噬菌体被杀毒剂杀死，说明无结核菌存在，无噬斑菌，为阴性 。,9、X线诊断特点,l 病灶定位； l 病灶影像分析，包括范围、形态、密度、边缘、境界、周围病灶剂其他特点表现； l 动态观察变化； l 不典型表现难以定性。,10、肺结核的典型X线表现,l 多病灶性 l 分布多肺段性 l 形态多样性 l 纤维性、播散性和相对长期性。,11、CT在肺结核诊断中的应用,l 发现一般X线发现的病灶，如心脏后区，背柱旁、后肋膈区、肺尖部，与肺门阴影重叠的病灶等； l 提供病灶
10、边缘和内部结构的特征，如小钙化灶、空泡征、小空洞、支气管改变，少量胸液等； l 确定病灶累计范围，及应用CT引导进行肺穿刺活检。,12、结核菌素试验l 标准结核菌素 1951年WHO推荐Lot NO49608结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）为国际标准，称PPD-S。1995年哥本哈根Statens 血清研究院将稳定剂吐温（Tween）80加到结核菌素。称为PPD-RT23，用流行病学调查。,l 标准剂量和标准技术因为存在敏感性和特异性的互相依赖关系，最好的平衡剂量为5单位PPD-S，2单位PPDRT23 相当于5单位PPD-S 。标准技术为皮内注射法，在前臂掌侧或背侧面注射量为0.1ml（含5单
11、位），72小时测量硬结直径。,l 临床诊断意义 对儿童原发结核病诊断具有重要参考价值。成人强阳性具有参考价值，老年人阴性增多，参考价值降低。 影响反应的因素除反应前期、结素质量及技术因素外主要有： 年龄，70岁以后反应能力下降； 重症病人； 营养不良； 药物影响，主要有糖皮质激素，抗癌药等免疫抑制剂。, 使结素呈阴性反应的有关疾病 肺炎支原体肺炎； 肺癌及其他恶性肿瘤，往往与严重程度有关； 结节病； 病毒性疾患，麻疹、腮腺炎、水痘、脊髓灰质炎、流感、病毒性肝炎、HIV阳性等； 有关疫苗接种后也能使结素一时性减弱或消失。,13、结核病的血清学诊断,l 抗原，理想的抗原应具有种的特异性和强的免疫原
12、性。但目前的问题是结核菌抗原存在与属内其他分枝杆菌和属外棒状杆菌、奴卡氏菌属等共同抗原性，而影响其特异性。目前研究较多的抗原有38KDa蛋白（运转蛋白），30KDa蛋白(主要为分泌蛋白)，A60（脂蛋白及多糖复合抗原），脂肪阿拉伯甘露糖LAM抗原（细胞壁复合糖脂）等。,l 抗体，抗结核抗体免疫球蛋白有： 1gG、1gA、1gM、 1gE 和1gD，其中1gA、1gD、1gE水平很低1gM在结核病早期阶段升高，目前主要检测1gG，其特点为结核菌感染后发病一般均有升高，活动进展时90有明显增高，治疗后1gG水平有所降低，下降速度与病情恢复有一定相关性。,l 特异性抗原抗体检测技术 酶链免疫吸附试验
13、（ELISA）； 以胶体金作为标记物的免疫金技术； 免疫印迹法。,l 存在问题 存在共同抗原性，影响特异性； 病期不同阶段存在抗体的动态变化，个体差异，如何确定敏感性和特异性平衡的最佳水平有待研究； 技术有待规范，目前仅为诊断的辅助方法。,14、细胞因子检查将人体周围血单核细胞（PBMC）体外培养后加抗原（PPD、ESAT-6、CFP-10）共同孵育检测上清液IFNr水平，结果病人PBMC培养上清液中IFNr明显升高，有报导敏感性可达90%，特性98%，尚需进一步研究区分结核感染和活动性TB。,六、报告病例疑似肺结核 凡符合下列项目之一者1、三次痰涂片抗酸杆菌检查阴性，胸部X线检查怀疑有活动性
14、结核病变可能。,2、三次痰涂片抗酸杆菌检查阴性， 胸部X线检查肺部异常伴有可疑症状和/或 全身症状。3、5岁以下儿童与涂阳病人密切接触和 /或结核菌素反应 15mm（或水泡），伴 有结核病临床症状者。,临床诊断病例应具备以下指标，同时符合辅助指标一项及以上者。 应具备指标：1、痰抗酸杆菌检查阴性（或未查）；2、胸部X线检查符合活动性结核病表现；3、临床上可排除其他非结核性肺部疾患。,辅助指标 1、结核菌素反应 15mm（或水泡） 2、具有肺结核病可疑症状和/或全身症状 3、血清抗结核抗体阳性 4、肺外组织病理检查证实为结核病变,l 疑似肺结核经诊断性治疗和/或随访观察可排除其他肺部疾患者，可临床诊断肺结核。l 具有典型胸膜炎症状及体征，同时符合辅助指标中一项及以上，或临床上可排除其他原因引起的胸腔积液，可诊断结核性干性或渗出性胸膜炎。,
