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1、中药GMP 概述,药品认证管理中心 检查二处 闫兆光,“中药”的概念,以中医理论为指导的用药 中医学的整体观念 辨证论治是中医学的核心 中药源于中医理论，应为中医临床服务,中药,在中医古籍中通称“本草” 近代称“中药”，是西方医学传入后 天然药物 从天然物质中提取出活性成分 植物药,中药的三大分类,中药材： 中药饮片、中成药的原料 中药饮片 配方调剂、中成药原料 中药制剂（中成药）,一、中药生产管理 暨中药GMP回顾,1981年今,中药生产管理回顾,中成药生产若干规定 1981年，中国药材公司下发 中成药生产管理规范 1986年11月，中国药材公司颁布 中成药生产管理规范实施细则 1990年，
2、国家中医药管理局发布,药品生产质量管理规范(1988年版),1988年3月17日卫生部发布 对中药生产，无明确要求 起草说明：（四）项下 （2）“规范也适用于中成药和生物制品的生产，但可根据专业需要另作补充规定”。,药品生产质量管理规范(1992年修订),1992年12月28日卫生部令第27号发布 第三章“厂房”：药材的前处理（蒸、妙、炙、煅 ）、提取、浓缩，以及中药标本室 第六章“原辅料及包装材料”：药材的包装、验收及毒性药材 第七章“生产管理”：中成药丸剂和中药提取物批号的划分；药材的洗涤、干燥、灭菌,药品生产质量管理规范 (1998年修订),附录七 中药制剂,共19条 2003年1月,附
3、录增加中药饮片 无针对中药注射剂的具体内容,中药质量标准可控性差,中药材 标准不全 中药饮片 基本无标准 中药制剂 标准偏低 中药GMP 缺乏特色,二、中药材控制,中药材质量是保证中成药质量的前提 优选药材，依法加工，是提高中成药质量的关键,中药材控制,药典收载药材及饮片551种 植物油脂和提取物31种 植物类药材共491味 占收载总数的84.36 动物类药材 矿物类药材 菌藻类药材,中药材控制,药品生产质量管理规范（1998年修订） 第四十条（4001） 药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定 新药品GMP认证检查评定标准 4004 鲜用中药材的购进、管理、使用应符合工
4、艺要求,中药材控制,中药、天然药物注射剂基本技术要求 国食药监注2007743号 2007.12.6注射剂用药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。以炮制品入药的应明确详细的炮制方法。,中药材控制,中药材的核心：道地性 道地，即地道品质优良、功效卓著 特定种质 特定产区 特定的采收、加工技术,中药材控制产地,产地不同，成分及含量均有差异，如： 湖北引种蒙古黄芪 广藿香 药典：123种药材为双（多）基原品种 如：黄连,中药材控制药用部位,非特定的药用部位，就是杂质或者就是两种不同的药材 十字花科植物松蓝：根、叶 当归,中药材控制种植周期,黄连 味连 、雅连 、云连 人参： 育苗
5、移栽,中药材控制采收时间,采收时间、时辰变化，造成质量差异 如： 金银花 曼陀罗中生物碱,中药材控制,药典规定 药材未注明炮制要求的，均指生药材，应按附录药材炮制通则的净制项进行处理,中药材控制,符合药典规定？ 正确认识 药典的包容性 地域 基原 种植周期、采收时间 药用部位,中药材GAP认证,中药材生产质量管理规范 2002年4月，第32号局长令 2003年11月开始认证现场检查 中药材GAP检查公告（第1号） 2004年3月 丹参、人参、西洋参、三七、山茱萸、鱼腥草、西红花、板蓝根,中药材控制,唐本草序 動植形生，因方舛性；春秋節變，感氣殊功。離其本土，則質同而效異；乖於采摘，乃物是而時非
6、。名實既爽，寒溫多謬。,三、中药饮片,根据中医药理论，经过加工、炮制后，可直接用于中医临床的中药 同时也是中成药的主要原料 中药饮片是我国的传统制药技术,中药饮片,中药饮片的三大工序 净制 切制 炮炙 注： 其它（粉碎、破碎等） 净制后的花、叶、种子、果实,中药饮片净制,分离药用部位，除去非药用部位，清除夹杂物，提高药物质量 凡供切制、炮炙或调配制剂的，均应使用净药材 挑选、风选、水选、筛选、剪、切、刮削、剔除、刷、擦、碾串、火燎、泡洗,中药饮片净制,挑选 筛选 风选 洗、漂,中药饮片净制,净选后的中药材不得直接接触地面 挑拣后药材的洗涤应使用流动水 用过的水不得再用于洗涤其它药材 不同的药材
7、不宜在一起洗涤,中药饮片切制,经过加工处理后，切成段、丝、片、块等饮片，以便于制剂或调配。 浸润：防止有效成分流失 切制后的药材及时干燥,中药饮片,药典明确干燥方法 烘干、晒干、阴干均可的，用“干燥” 不宜用较高温度烘干的，则用“晒干”或“低温干燥”（一般不超过60） 烘干、晒干均不适宜的，用“阴干”或“晾干” 需要短时间干燥的，则用“暴晒”或“及时干燥”,中药饮片炮炙,目的 减低或消除药物的毒性或副作用 改变或缓和药性 提高疗效 改变或增强药物作用的部位和趋向 方法：炒、烫、煅、制炭、蒸、煮、炖、酒制、醋制、盐制、蜜炙、姜汁炙、制霜、水飞、煨,中药饮片炮炙,辅料与药性 麸炒白术：缓和燥性，增
8、强健脾作用 土炒白术：以健脾止泻为胜，多用于脾虚泄泻 炮炙后中药饮片不可露天干燥,中药饮片的特殊要求,机构与人员 企业和部门负责人，突出中医药专业知识 取消“验收人员”这一概念 增加“仓库保管、养护人员”的要求,中药饮片的特殊要求,机构与人员 从事质量检验的人员是否具有 ，并具有经验鉴别能力 从事仓库保管、养护人员是否具有掌握中药材、中药饮片贮存养护知识与技能,中药饮片的特殊要求,生产厂房 毒性药材生产应有专用设备及生产线 密闭或严密的把握 建筑材料的选用,中药饮片的特殊要求,厂房与设施的重点 防止混淆 相适应，如净选面积 净制、切制、炮炙等操作间是否有相应的通风、除尘、除烟、排湿、降温等设施
9、,中药饮片的特殊要求,厂房与设施 强调“生产操作间不应使用灭鼠药” 取消“参照洁净区管理”的说法 直接口服的中药饮片的粉碎、过筛、内包装等生产厂房应符合洁净区要求,中药饮片的特殊要求,物料 中药材与中药饮片分库存放 净药材与原药材严格分开 挥发性物料避免污染其它物料 毒性药材按规定存放，取消贵细药材的要求 阴凉库储存温度不高于25,中药饮片的特殊要求,生产管理 药典收载的药材仅有13个品种炮制方法 生产主要遵从地方炮制规范 其品名、制法及工艺，地区差异较大 药材依据药典，中药饮片依据企业内控标准,中药饮片的特殊要求,质量管理 质量部门对毒性药材等有特殊要求的药材炮制全过程进行有效监控 取消了质
10、量部门评价原料、中间产品及成品的质量稳定性的职责,中药饮片的特殊要求,批号的划分 以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药饮片为一批 同一批中药材 同一批到货，无质量差异的原药材 同一连续生产周期 一定数量,中药饮片的特殊要求,验证 验证的重点 设备（干燥、炮炙） 按类别、品种 传统方法是否需要,中药材、中药饮片的养护,以防霉、防虫为重点 大气中存在大量的霉菌孢子，在适宜的条件下，及萌发成菌丝，使药材腐坏 药材本身含水率超过15%，易发霉 药材本身为菌丝发酵提供养分,中药材、中药饮片的养护,干燥、避光、凉处保存 变色 泛油 必须保持湿润状，否则易变色 苏合香、藏红花,中药材
11、、中药饮片的养护,安全度夏 管理规程 企业是否需要 倒垛 炭类 地架不得影响底部空气流动,中药材、中药饮片的养护,杀虫 药剂熏蒸法：氯化苦、磷化铝 密封法 冷藏法 对抗法：传统方法，适用药材不多 泽泻与丹皮同贮：泽泻不生虫，丹皮不变色 蕲蛇中放花椒 鹿茸中放樟脑,实例探讨阿胶,具有批准文号 药典收入“药材及饮片”项下 中成药？中药饮片？ 中药饮片 烊化兑服 直接口服？生产环境？,中药饮片认证,2003年1月30日，国家食品药品监督管理局颁发中药饮片GMP补充规定 2003年6月，认证试点开始，其间认证检查19个省的46家企业 2005年1月1日，省级负责辖区内的认证,中药饮片认证,药品GMP证
12、书认证范围表述： 净制、切制 相应的炮炙方法：蒸制、炒制、炙制、煅制等 毒性饮片 含直接服用饮片,四、中药制剂,中药前处理、中药提取 制剂生产 药品包装,中药固体制剂工艺流程图示例,净料,粉碎,灭菌,浓缩,配混,制粒,辅料,总混,整粒,辅料,提取,中药制剂特殊要求,中药材的前处理、提取、浓缩的生产操作与其制剂生产严格分开 前处理与制剂区域应分开 提取、浓缩与制剂应严格分开，不得对制剂生产造成影响 质量管理部门应设置中药标本室,中药制剂特殊要求,中药标本室的设置 作用 标本数量 对标本的管理,中药制剂特殊要求,酒剂的生产环境： 参考最终灭菌的口服液体 参照洁净区管理 人员、物料进出及生产操作 非
13、创伤面外用中药制剂及其它特殊制剂的生产 直接入药的净药材的配料、粉碎、混合、过筛 干膏的配料、粉碎、混合、过筛,中药制剂特殊要求,参照洁净区管理的其它设施要求 门窗应能密闭 必要的通风、除尘、除湿、降温 排风应有防止空气倒灌的设施 必要的捕吸尘或除尘设施,中药制剂生产,中药提取 提取煮提、渗漉、回流、浸渍、提油、萃取等 浓缩减压、常压 干燥真空、喷雾、热风循环等 其它炼蜜等,中药制剂提取,“关于加强中药前处理和提取监督管理工作的通知”（国药监安200284号） 集团内共用，报省局批准 委托加工，报省局批准 中药无菌制剂不得委托,中药提取委托加工,受托方应具有药品GMP证书 委托方派人员全过程监
14、控 委托方提供工艺和质量标准 制定提取物的含量测定或指纹图谱标准 运输中有保证中间产品质量的有效措施 提取物的贮存条件、贮存时间应明确 委托方保留批生产记录原件,中药制剂生产管理,中药提取物的释放 洁净区 非洁净区加以保护 中药提取物的储存 明确中间体储存条件、储存时间 有验证数据支持,中药制剂生产管理,配方量准确 药典：制剂处方中规定的药量，系指净药材或炮制品粉碎后的药量 批号的特殊管理 固体制剂如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批,中药制剂生产管理,制剂生产中，中药材不应直接接触地面 直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查 中药制剂生产中所需贵细、毒性药材或
15、饮片应按规定监控投料，并有记录,中药制剂特殊要求,中药材、中间产品、成品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则 工艺规程中应明确灭菌方法 灭菌方法应经验证 如：钴60灭菌,中药制剂辅料,不得随意变更 依处方药性选用，不是单纯的辅料，如： 蜂蜜：性味甘温，滋补、缓急、润燥、解毒 酒：甘辛大热，通血脉、行药势、散寒、矫味矫臭 丸剂包衣料：滑石粉清热利湿；朱砂镇惊安神；青黛解毒清肝热,中药制剂练蜜,除去杂质，破坏酵素，杀死微生物 适当减少水分，增加粘合力 蜂蜜的选择： 符合药典规定 炼制控制 时间、温度、颜色、水分,中药制剂工艺用水,中药制剂,企业对中药提取物的困惑 出膏率不稳定、定量分析不易控制 工艺验证 符合化学药品的要求 向前延伸至 提取前处理药材的种植、采收,中药制剂产品工艺规程,应明确： 药材原植物的科属种 药用植物的药用部位 药材的加工、炮制方法 建议明确： 产地 种植周期 采收时间 药材等级,质量标准体系,药品标准,原料标准,辅料标准,中间产品,包装标准,中成药,中药材,中药饮片,药用级辅料,食用级辅料,工艺用水等,中药提取物,制剂中间品,包装半成品,包装装璜,包装材料,包装规格,国家(部颁) 药品标准,国家、行业 和企业标准,企业标准,国家、行业 和企业标准,国家、地方 和行业标准,
