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1、抗逆转录病毒治疗及其不良反应处理,首都医科大学附属北京佑安医院感染科,内容提要,HAART及ARV简介 HAART目标 HAART时机 HAART之前的准备 初始治疗方案 治疗失败与换药、停药 不良反应识别与处理,一、简介,HAART:高效抗逆转录病毒治疗,H: highly A: active A: anti R: retroviral T: therapy,抗逆转录病毒治疗的发展史,第一阶段：1987年，单药治疗，AZT 第二阶段：1993年，双药治疗，AZT + ddI 第三阶段：1996年，HAART, 1PI+2NRTIs,抗逆转录病毒药物（ARVs）的分类,美国FDA批准6类： 核
2、苷类抗逆转录酶抑制剂（NRTI）: 8种 非核苷类抗逆转录酶抑制剂（NNRTI）: 3种 蛋白酶抑制剂（PI）：10种 融合抑制剂：1种（T20） CCR5受体拮抗剂：1种（maraviroc） 整合酶抑制剂：1种（raltegravir）,ARVs的作用位点,我国现有 ARVs介绍(1),核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）： 1、齐多夫定（AZT）：300mg Q12h 2、拉米夫定（3TC）：300mg Qd 3、去羟肌苷（ddI）：片剂200mg Q12h(体重60kg)、125mg Bid(体重60kg)、30mg Q12h(体重60kg) 5、双汰芝（AZT+3TC）：1片Q12h,
3、我国现有 ARVs介绍(2),非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）: 1、奈韦拉平（NVP）：200 mg Qd，2周后改为200mg Q12h 2、依非韦仑（施多宁，EFV）：600mg QN,我国现有 ARVs介绍(3),蛋白酶抑制剂（PIs）: 1、茚地那韦 （佳息患，IDV）：800mg Q8h 2、洛匹那韦/利托那韦 （LPV/RTV，克立芝）：3粒Bid 3、阿扎那韦（锐艾妥，ATV）：400mg Qd 或者300mg+100mg RTV, Qd,二、HAART的目标,HAART的目标,1最大限度地抑制病毒复制。 2保存和恢复免疫功能。 3降低HIV相关疾病的发病率和死亡率。 4
4、延长患者的生命，提高生活质量。 5减少艾滋病的传播。,三、HAART的时机,美国DHHS指南（2006.10）,四、HAART之前的准备,临床适宜性评估（1）,有无并发活动性的机会性感染。 有无不稳定的慢性疾病。 有无结核的混合感染或正接受抗结核治疗。 有无肝脏疾病的症状和体征或者肝功异常。 有无抗逆转录病毒治疗史，包括服用奈韦拉平防止母婴传播。,临床适宜性评估（2）,有无抗逆转录病毒治疗史，包括服用奈韦拉平防止母婴传播。 对于女性患者应了解其是否怀孕或是否采取避孕措施，尤其当准备使用依非韦仑（施多宁）时。 有无同时使用其他药物（包括中草药）。,HAART的依从性准备,高度的依从性与良好的病毒
5、学结果和临床疗效有关，应至少保证9095以上的治疗依从性。 如果不规律或不按时服药，产生耐药性的危险会很高。 由于目前的抗病毒治疗药物种类有限，因此确保良好的治疗依从性从而保护这些方案能够长期使用是非常关键的。 治疗前要反复向病人强调依从性的重要性,依从性与病毒学反应之间的关系： 治疗6个月VL400c/ml， HAART 48周后血浆中病毒载量仍50c/ml。 血浆中病毒载量经HAART治疗已经达到了400c/ml的情况。,免疫学失败,抗病毒治疗过程中出现CD4+ T淋巴细胞计数下降且低于治疗前的水平。 经过第一年抗病毒治疗后CD4+ T淋巴细胞计数增加值25%，则停用AZT。 如果粒细胞计
6、数低于750/，可考虑停用AZT 。,皮疹的分级,皮疹,皮疹主要由NVP引起，一般发生在治疗的头3个月，EFV也可导致皮疹，但较少见。 如果在NVP导入期出现轻、中度（1或2级）皮疹，应延长导入期直到皮疹改善。 如果在NVP导入期后出现轻中度（1或2级）皮疹，继续抗病毒并同时予以抗组胺药。如果中度皮疹伴有发热，应进行肝功检测；,皮疹,任何阶段出现3或4级皮疹，应停止所有抗病毒治疗药物。 Steven-Jhonson综合征是危及生命的皮疹，需立即停止抗病毒治疗，积极处理。恢复后开始含蛋白酶抑制剂的新方案。,肝毒性分级标准,肝毒性 （1）,在含NVP的治疗方案的最初4个月内，如果ALT或AST20
7、0时，停止抗病毒治疗。当ALT恢复正常并且症状消失后，开始含EFV的抗病毒治疗方案。 已经进行了较长时间抗病毒治疗并且合并HBV或HCV感染的病人，若出现ALT 200，可以继续抗病毒治疗，密切监测ALT和肝炎症状的变化，每1014天进行一次监测。,肝毒性（2）,对任何ALT 400的病人，或出现了黄疸、瘀点、瘀斑、出血、扑翼样震颤等等，应立即停止所有抗病毒治疗，并对症处理。,周围神经炎,主要由ddI和d4T引起。通常出现在治疗开始至少3个月后。 周围神经炎也可由HIV本身或其它病毒引起，特别是CD4计数较低的病人。 轻度或中度病人，仍可继续抗病毒治疗， 可加用复合维生素B。 如果出现3和4级
8、症状，应停止d4T并改用其他NRTI药物。,乳酸酸中毒 （1）,乳酸酸中毒少见，但可致命，可由任何NRTI类药物引起，由药物的线粒体毒性导致。 体外试验表明引起线粒体毒性的药物次序为：d4T+ddI、d4T、ddI、AZT。 症状包括疲惫、恶心、呕吐、腹痛、肌肉痛和体重减轻，在晚期常有呼吸急促和气短。 血清乳酸水平与预后相关：02mmol/L为正常，510mmol/L死亡率7%，1015mmol/L死亡率超过30%，15mmol/L死亡率超过60%。,乳酸酸中毒（2）,乳酸酸中毒的危险因素包括：（1）妊娠（2）ddI+d4T合用（3）同时使用二甲双胍（4）酗酒 诊断的标准是血清乳酸升高和动脉血
9、PH值下降。 在症状出现后也可计算阴离子间隙（AG） ，AG = （Na+）（Cl- + HCO3-）。 如果AG12，应立即对病人进行评估，可考虑停止所有抗病毒治疗药物。如果 AG 16，应立即停止抗病毒治疗。,乳酸酸中毒（3）,治疗措施：补液、补碱、大量VitB1、B2、左旋肉毒碱、辅酶Q、VitC、抗氧化剂。 完全临床恢复需要428周。 待病人完全恢复后，再重新开始抗病毒治疗。治疗方案可包括加强的PI（PI加利托那韦）加NNRTI，还可以包括TDF或ABC。,胰腺炎,胰腺炎不常见，但可能非常严重。多由d4T或ddI引起，特别是ddI 与 d4T联用时。 出现严重上腹痛、恶心和呕吐，化验淀
10、粉酶，B超、CT或MRI等影像学方法辅助诊断。 如果确诊胰腺炎，停止所有抗病毒药物。当病人临床症状消失并且淀粉酶正常后，恢复抗病毒，但不能再用 ddI、d4T。,代谢综合征(1),包括2部分：脂肪沉积和脂肪萎缩，前者多由蛋白酶抑制剂引起，后者多由NRTI 引起。发生率2080%。 临床特点包括向心性肥胖、四肢消瘦，周围组织脂肪消耗、脸颊皮下脂肪缺失。通常还有高血糖和高血脂、高血压。,代谢综合征 （2）,通常在治疗的数月或几年后出现。 诊断： 1、病人感觉 2、系列照片 3、 腰围/臀围比例：女性0.85，男性0.95。 4、B超、CT、MRI：金标准。,代谢综合征 （3）,治疗： 1、低脂饮食、有氧运动：对脂肪沉积有益，但加重脂肪萎缩。 2、 生长激素：对脂肪沉积有益。 3、二甲双胍：对脂肪沉积和RI抵抗有益。 4、整形手术。 5、换药：PI换为NNRTI。d4T换为ABC、TDF、AZT，可有部分效果。,谢谢！,
