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1、受体阻滞剂在慢性心力衰竭中的临床应用,首都医科大学附属北京安贞医院吴 学 思,2003.12,阻滞剂的全面保护心脏作用,阻滞剂,血管收缩阻抗 心率,心肌耗氧量,舒张功能 冠脉灌注压,心肌供血,抗心律失常,心脏全面保护作用,改善预后 心性事件及猝死,受体阻滞剂：最多功能的心血管药物,受体阻滞剂几乎能提供各种目的的治疗- 高血压 心绞痛 急性期心肌梗死 心肌梗死后随访 心律失常 肥厚性心肌病,最近临床应用-受体阻滞剂的重要变化：可用于稳定的慢性充血性心力衰竭患者，以抑制增强的肾上腺能刺激,受体阻滞剂：最多功能的心血管药物（续）,50年来CHF的变迁,50年代 2000年病因 高血压 缺血性心脏病
2、瓣膜病 增加机制 心脏负荷过重 神经体液的激活基因表达异常,50年来CHF的变迁,CHF机制认识的更新： 50年代 60、70年代心肌损伤心功能 代偿 慢性加重 交感兴奋,50年来CHF的变迁,CHF机制认识的更新：-2000年心肌损伤心功能 急性期 慢性期（代偿） （心脏重塑）刺激SNSRASANP炎症活性细胞因子分泌,50年来CHF的变迁,50年代初60年代后期 强心剂与利尿剂60年代后期 70年代末 血管扩张剂- - - 发现心衰伴NE 、交感活性、RAS过度激活80年代后期90年代 ACEI、-阻滞剂90年代以后 ARB醛固酮拮抗剂？,CHF药物治疗策略的改变,心力衰竭 一般药物治疗,
3、 利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和死亡率 强心药：降低总住院率，提高生活质量； 但不降低死亡率 ACEI： 改善症状，减少住院率，提高生活 质量和生存率 尚无证据降低其心性猝死的危险性 ARB : 适于对ACEI不能耐受者,心力衰竭的治疗新策略, 阻断心肌细胞的异常生长和重建 阻断肾上腺素能神经系统 阻断神经激素的过度激活,多巴酚丁胺 /扎莫特罗 磷酸二脂酶抑制剂,-阻断剂,地高辛,前列腺素,肼苯哒嗪/硝酸盐,-受体阻断剂ACEI ？螺内酯,生 活 质 量,寿 命,_,+,_,+,-受体阻断剂缓解症状并提高生存率,去 甲 肾上腺素,血管紧张素-II,心肌肥厚、凋亡及缺血,心律失常、重构及纤
4、维化,血 管 紧 张 素 系 统 和 交 感 神 经 系 统 对 心 脏 的 影 响,Biological actions of angiotensin II,CHF,V-HeFT II study： 去 甲 肾 上 腺 素 水 平 与 死 亡 率 的 关 系 V-HeFT II study : Relationship between plasma norepinephrine and mortality,Cumulative mortality (%),0,18,30,42,60,Months,100 80 60 40 20,6,12,24,36,48,54,PNE 900 pg/ml,P
5、NE 600900 pg/ml,PNE 600 pg/ml,Two year p0.0001,Overall p0.0001,Vasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993),神 经 激 素 在 心 衰 进 展 中 的 作 用,LV dysfunction左 室 功 能 不 全,Neurohormonal stimulation神 经 激 素 刺 激,Vasoconstriction Impedance血 管 收 缩 阻 抗,LV remodelling 左 室 重 构,Cohn (1995),Impaired myocardial func
6、tion影 响 心 肌 功 能,25% 20% 15% 10% 5% 0%,Percent mortality,0 6 12 18 24 30 36 42 48,months,placebo,SOLVD - Mortality due to Progressive Heart Failure or Arrhythmias,Heart Failure P=0.0045,Arrhythmias,erases,MERIT-HF Mode of Death by NYHA Class,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,阻滞剂和充血性心衰刺激因子间的关系
7、,肾素,Beta阻断剂,内皮素-1,TNF,QT-离散,交感张力,氧化应激,凋亡,1-受体抗体阻断?,应用受体阻滞剂的研究（一）,“M D C”1983年始，首次随机、安慰剂对照研究383例，NYHA -级 DCM 应用美他洛尔者需心脏移植的比率及死亡率共降低34%,MDC Study Death or heart transplantation,Andersson B, et al. Submitted for publication,应用受体阻滞剂的研究（二） CIBIS II - Total mortality,Lancet 1999,Risk reduction = 34%,The M
8、ERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,应用受体阻滞剂的研究（三）(MERIT_HF),Months of follow-up,Per cent,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,Placebo,Metoprolol,CR/XL,p = 0.0062 (adjusted),p = 0.00009 (nominal),Risk reduction = 34%,Total Mortality,All-cause mortality,.,100,90,80,60,70,50,24,0,20,16,12,8,4,28,Placebo,C
9、arvedilol,Months,% Survival,Nominal p=0.00014 35% risk reduction,应用受体阻滞剂的研究（四） COPERNICUS,“理想”的-受体阻滞剂,Carvedilol dose response trial (MOCHA): effect on ejection fraction and morbidity,Bristow (1996),*p0.05 vs placebo,达 利 全 Carvedilol,Placebo,6.25 mg bid,12.5 mg bid,25 mg bid,8,7,6,5,4,3,2,1,0,*,*,*,
10、p0.001,D LVEF (EF units),达 利 全 Carvedilol,Placebo,6.25 mg bid,12.5 mg bid,25 mg bid,0.4,0.3,0.2,0.1,0,*,*,*,Mean number/subject,p0.01,Changes in LVEF,Cardiovascular hospitalizations,受体阻滞剂治疗心力衰竭机制, 降低儿茶酚胺的毒性 降低心率，增加心内膜下的血流 改善或逆转心肌冬眠 提高心肌效率 增加心室充盈，改善舒张功能 可能上调心室1-受体,受体阻滞剂治疗心力衰竭用法, 在病人充分使用ACEI，利尿剂及洋地黄的基
11、础上 在基本控制了急性心衰的情况下 从小剂量开始，缓慢加量美托洛尔 5 - 6.25mg Bid 150 mg/每日比索洛尔 1.25mg Qd 10 mg /每日卡维地洛 3.125mg Bid 25 mg Bid每1-2周加量，4-8周后加至目标剂量或 最大耐受量后长期维持,-受体阻滞剂在心力衰竭中 应用原则, 所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA、级，LVEF40%,病情稳定 告知患者 不用于急性心衰 NYHA 级者，病情稳定，严密监护 应在ACE和利尿剂基础上,-受体阻滞剂的禁忌证, 支气管痉挛性疾病； 心动过缓（心率60次/min）； 二度及以上房室传导阻滞； 有明显液体潴留，需大量利尿
12、者，暂时不能应用,-受体阻滞剂应用时的监测, 低血压 液体潴留和心力衰竭恶化 心动过缓和房室阻滞,受体阻滞剂与ACEI合用治心衰, 仅用ACEI不能减慢心率 仅用ACEI不能降低心律失常的发生 仅用受体阻滞剂对改变血管张力的作用很小 仅用受体阻滞剂对组织的ACE无作用,临床应用要点,越尽早应用，受益越多 稳定状态下使用 与ACEI有协同作用 注意加量问题 定时监测 避免受体阻制剂骤减、骤撤,评价左室功能（超声、心室造影）如果EF40%评价循环血容量有水潴留的症状和体征 无水潴留的症状和体征 利尿剂 ACEI （根据容量情况调节剂量） Digoxin-阻滞剂,心衰患者治疗方法的选择,摘自 Am.
13、 J. of Cardiol .1999;83(2A),目前临床应用ACEI 或受体 阻滞剂的不足之处： 确诊为CHF 的患者，不足一半的病人 使用 剂量不足，只是临床试验中靶剂量的 25-50%, 200年来治疗心力衰竭三大突破： 洋地黄ACEI受体阻滞剂 现已证实受体阻滞剂能显著改善LVEF和 运动耐量；显著降低其死亡率和病残率 大多数患者具较好的耐受性 与治疗心衰其它药物，如ACEI起互补作用 目前有数个大型国际临床试验还正在进行 在国人中的应用还远远不到位！,结 束 语,应用循证医学正确指导临床实践（putting evidence into practice） 确能使患者极大获益。,谢 谢！,
