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1、第三十六章 -内酰胺类抗生素,福建医科大学 许建华,-内酰胺类抗生素的特点-内酰胺环,1.抗菌活性强 2.抗菌谱广 3.毒性低 4.疗效高 5.品种多,【抗菌作用机制】作用于青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)抑制转肽酶的活性，阻碍了肽聚糖链的交叉联结过程, 抑制细菌细胞壁合成胞壁缺损，菌体膨胀、裂解。触发细菌自溶酶(autolysins)活性菌体溶解，死亡。,1.细菌产生水解酶：内酰胺酶(-lactamase)水解机制与药物结合，-内酰胺酶牵制机制 或陷阱机制(trapping mechanism)； 2.PBPs改变如耐甲氧西林金葡菌(meth
2、icillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)产生 PBP2； 3.细菌外膜通透性改变G-细菌跨膜通道孔道蛋白； 4.自溶酶的减少：杀菌作用下降或仅有抑菌作用。,【耐药机制】,母核(6-氨基青霉烷酸/6-aminopenicillanic acid, 6-APA)：-内酰胺环+噻唑烷环；-内酰胺环对抗菌活性起重要作用。 侧链：半合成青霉素,青霉素类的基本结构,一、青霉素类(penicillins),天然青霉素 青霉素G(penicillin G，benzylpenicillin,苄青霉素) 来源：青霉菌，唯一临床使用的天然青霉素。 化学特性：1.侧
3、链为苄基，苄青霉素；2.有机酸，常用钠盐或钾盐；3.干粉稳定；4.易溶于水，水溶液不稳定，可被酸、 碱等破坏；受热分解；可生成具抗原性的降解产物，故需用时新鲜配制。,【体内过程】一般采用im，不宜口服。主要分布于细胞外液，脂溶性低，进入细胞量 少；脑膜炎时进入CSF的量。10%经肾小球过滤，90%经肾小管分泌排出t1/2约为0.51h（短效）。,G+菌 G-球菌 少数G-杆菌 螺旋体 放线菌,所致疾病,【临床应用】,G+菌感染 G+球菌感染溶血性链球菌：蜂窝组织炎、丹毒、猩红热等肺炎链球菌：大叶性肺炎、脓胸等敏感的金葡菌：疖、痈、败血症等草绿色链球菌、肠球菌：心内膜炎 G+杆菌感染（配合抗毒素
4、血清治疗）炭疽杆菌：炭疽白喉杆菌：白喉、白喉带菌者破伤风杆菌：破伤风产气荚膜杆菌：气性坏疽艰难梭菌：伪膜性肠炎丙酸、真、乳酸杆菌：内源性条件致病菌,G菌感染G球菌感染脑膜炎球菌：流脑淋球菌：淋病 G杆菌染感（少数）流感嗜血杆菌：呼吸道感染杜克嗜血杆菌：软性下疳百日咳杆菌：百日咳,螺旋体感染梅毒、雅司螺旋体：梅毒、雅司(首选) 钩端螺旋体：钩体病回归热螺旋体：回归热放线菌感染放线菌：放线菌病,【不良反应】过敏反应(降解物或高分子聚合物导致)药疹和血清病型反应（多但不严重）过敏性休克（少见而严重）过敏性休克的主要防治措施： 详细询问病史，有青霉素过敏史者禁用； 避免滥用和局部用药； 避免在过度饥饿
5、时用药； 不在无急救药物暖和抢救设备的条件下使用； 注射前应做皮试，更换批号时应重做皮试； 药物必须临时配制； 注射后应观察半小时； 一旦发生过敏性休克，立即注射肾上腺素。, 赫氏反应(herxheimer reaction)在治疗螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现 象（全身不适、寒战、发热、咽痛肌痛、心跳加快等）。可能是螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热原的关系。 其他不良反应局部反应：肌注钾盐较明显；高钾、高钠血症：大剂量静脉给药可发生；青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴可发生。,青霉素G的缺点,1.窄谱2.不耐酸3.不耐酶4.易过敏,半合成青霉素1.青霉素V(penic
6、illin V, phenoxymethypenicillin,苯氧甲青霉素)特点： 耐酸可口服； 不耐酶、窄谱，类似青霉素； 仅用于非严重感染。,2.耐酶青霉素类 特点：耐酶，用于耐青霉素G的金葡菌感染的治 疗；抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性较低。甲氧西林(methicillin) ：第一个耐酶品种，不耐酸；MRSA(耐甲氧西林的金葡菌)系产生新的青霉素结合蛋白(PBP2)所致。异噁唑类青霉素：耐酸可口服。苯唑西林 氯唑西林 氟氯西林 双氯西林,吸 收 率、活 性,oxacillin cloxacillin flucloxacillin dicloxacillin,3.广谱青霉素(氨基青霉素)
7、 特点：广谱：对G+菌作用略次于青霉素G，对肠球菌有较好作用，对G-菌作用强，对铜绿假单胞菌无效；耐酸可口服；不耐酶，对耐药金葡菌感染无效。氨苄西林(ampicillin)：主要用于治疗伤寒、副伤寒 、呼吸道、尿道感染等。阿莫西林(amoxycillin，羟氨苄西林)：对肺炎球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强，口服吸收较好。,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 特点：对G+菌作用不及青霉素G，对肠球菌作用弱，对G-菌作用强且抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有效；不耐酸，不耐酶。 羧基青霉素羧苄西林(carbencillin，羧苄青霉素)：抗铜绿假单胞菌、变形杆菌；常与庆大霉素联用起协同作用(但不能混合在同
8、一容器中)。,磺基青霉素磺苄西林(sulbenicillin)：抗铜绿假单胞菌比羧苄西林强，常用于泌尿生殖道和呼吸道感染。脲基青霉素哌拉西林(piperacillin，氧哌嗪青霉素)：血浆蛋白结合率低,脑中浓度较高；G菌作用强，并对各种厌氧菌有效。呋苄西林(furbenicillin)、阿洛西林(azlocillin) 、美洛西林(mezlocillin)、阿帕西林(apalcillin) 。,5、主要作用于革兰阴性菌的青霉素 美西林(mecillinam) 匹美西林(pivmecillinam) 替莫西林(temocillin)特点：对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作用弱；作
9、用靶位PBP2，为抑菌药不耐酸，不耐酶。美西林：仅对部分肠杆菌科细菌有效。替莫西林：对大部分G-杆菌有效。,头孢菌素类的基本结构,母核(7- 氨基头孢烯酸/7-aminocephalosporanic acid,7-ACA)：-内酰胺环+噻嗪环；-内酰胺环对抗菌活性起重要作用。 侧链：R1影响抗菌谱和对-内酰胺酶的稳定性R2影响其体内过程、抗菌谱及某些药理特性。,二、头孢菌素类(cephalosporins),按抗菌谱、耐药性、肾毒性等不同分类第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢拉定 第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛 第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟 第四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢利定,【体内过
10、程】1.多数需注射给药，但头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等药耐酸可口服； 2.吸收后分布良好，能透入各组织，易透胎盘，进滑囊液、心包液。头孢呋辛和第三代头孢菌素能分布前列腺、房水和胆汁，透过血脑屏障； 3.一般经肾排泄，但头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄，头孢曲松t最长(8h)。,四代头孢菌素的特点比较,常用头孢菌素的临床应用,1.变态反应：与青霉素有部分交叉(5%10%)，偶见过敏性休克； 2.肾毒性：常见于第一代头孢菌素； 3.肠道菌群失调：二重感染，第三、四代偶见； 4.戒酒硫样反应：头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢 （大剂量下还可能发生低凝血酶原血症或血小板减少）。,【不良反应】,1.头霉
11、素类(cepharmycins)同第二代头孢菌素头孢西丁(cefoxitin)： 对厌氧菌有良效，对酶高度稳定；用于盆腔、腹腔和妇科的混合感染。,三、其他-内酰胺类,2.单环-内酰胺类(monobactams)氨曲南(aztreonam) 具耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏等优点，对需氧G菌有强效。用于青霉素过敏患者及常用作氨基苷类的替代品。,3.碳青霉烯类(carbopenems)亚胺培南(imipenem)广谱、强效、耐酶。体内脱氢肽酶灭活，需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)等量配比成复方注射剂泰能(tienam)。 胃肠反应、CNS反应及肾损害。 美罗培南(meropenem) 对肾脱氢肽酶稳定，CNS毒性轻。,4.氧头孢烯类(oxacephalosporins)同第三代头孢菌素拉氧头孢(latamoxef) 对酶高度稳定，CFS、痰液中含量高，t1/2，对厌氧菌作用强。用于尿路、呼吸道、胆道感染及脑膜炎、败血症等双硫仑样反应、低凝血酶原血症或血小板。,克拉维酸 (clavulanicacid),他唑巴坦 (tazobactam),舒巴坦(sulbactam),5.-内酰胺酶抑制剂(-lactamase inhibitors),本身作用微弱，但能与-内酰胺酶形成稳定复合物后抑制其活性。增强与联用的-内酰胺类抗生素的抗菌活性。,
