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1、医院获得性肺炎耐药现状及对策,华中科技大学同济医学院 附属同济医院呼吸内科 刘辉国,柳叶刀论文掀波澜 印度表示强烈不满,近日在印度等国家出现一种新型“超级细菌” NDM-1(新德里金属内酰胺酶-1)。 实际上是一种酶,出现在大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中。 金属酶早就存在于铜绿和不动等非发酵菌中。 肠杆菌科可能会通过质粒传播，复制能力较强,可使多种细菌具有耐药性。,3,概 念,Hospital-acquired pneumonia (HAP) 是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎 Ventilator-associated pneumonia (VAP) 气管插
2、管后4872小时发生的肺炎 病情严重需接受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴，但治疗方案与VAP 相同 Healthcare-associated pneumonia (HCAP)下列任何病人发生的肺炎 过去的90天内因感染加重而紧急住院2 d 居住于养老院 , 或一些长期护理机构 过去的30天内接受过静脉抗菌药物治疗、化疗或伤口感染护理 在医院或门诊进行血液透析治疗,ATS/IDSA. Guidelines for the management of adults with HAP, VAP and HCAP. Am Respir Crit Care Med. 2005;171:3
3、88-416.,HAP流行病学,第二位常见的医院获得性感染（仅次于尿路感染） HAP发病率在不同国家、地区和医院有较大的差异国外：0.51%，其中机械通气患者的发病率比非 通气患者高出6-20倍国内：1.33.4% 25的感染患者发生HAP，90的HAP发生在机械通气 期间 因此使用的抗菌药物占50% 高罹患率和病死率：归因病死率达33-50% 常为多重耐药（MDR）菌感染：G-杆菌为主 对抗菌药物的耐药使治疗困难,Chastre J, Fagon JY. Am J Respir Crit Care 2002;165:867 Tablan OC, et al. MMWR Recomm Rep
4、2004;53(RR-3):1-36,HAP发生的危险因素,在高危因素构成中抗菌药物使用最多见， 其次为机械通气和入住ICU,胡必杰, 魏丽, 张秀珍,医院获得性肺炎发病时间对病原构成影响的回顾性队列研究. 中华结核和呼吸杂志, 2005, 28(2): 112-116,发生率（%）,我国重症HAP的标准,意识障碍 呼吸频率30次/min PaO2 5天、机械通气 4天)和存在高危因素者,随着VAP发生时间病原菌有所变化,发病时间对病原菌构成的影响,David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,HBdata,2009,2009年
5、湖北地区 细菌耐药性监测结果报告,HBdata,2009,2009年湖北临床分离病原体构成比,HBdata,2009,临床分离细菌分布,HBdata,2009,1343株ESBLs-大肠埃希菌敏感率（）,HBdata,2009,3035株ESBLs+大肠埃希菌敏感率（）,HBdata,2009,1122株ESBLs-肺炎克雷伯菌敏感率（）,HBdata,2009,936株ESBLs+肺炎克雷伯菌敏感率（）,HBdata,2009,10183株肠杆菌科细菌敏感率（）,HBdata,2009,1983株鲍曼不动杆菌敏感率（）,HBdata,2009,2984株铜绿假单胞菌敏感率（）,HBdata,
6、2009,6557株非发酵菌敏感率（）,耐药性的发生机制,灭活酶或钝化酶的产生 靶位的改变 细菌的泵出机制 抗生素的渗透障碍,不同G-菌耐药特征,肠杆菌科-产ESBL酶，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌 非发酵菌-产酶（不仅ESBL，还有碳青霉烯酶）、外排泵出及通透性下降，可导致多药耐药铜绿假单孢菌及多重耐药不动杆菌,超广谱-内酰胺酶（ESBL）,Bush 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 肺克 质粒 大肠 铜绿 志贺菌 沙雷氏菌 Busha 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 极少见于大肠b 广谱酶 质粒 TEM-1、2 大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1）SHV-
7、1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌 be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 铜绿假单胞菌（PER-1）染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌br 耐酶抑制剂 染色体 TEM-3041 大肠杆菌TEM- 44、45 Bush 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌 Bush 青霉素酶 染色体 分子分型不明 洋葱假单胞菌,分类 名 称 来 源 代 表 酶 主 要 产 酶 菌,be 超广谱酶 质粒 TEM-329 大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 铜
8、绿假单胞菌（PER-1）,2008年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,HBdata,2009,1343株ESBLs-大肠埃希菌,3035株ESBLs+大肠埃希菌 大肠杆菌产酶率69.3,1122株ESBLs-肺炎克雷伯菌,936株ESBLs+肺炎克雷伯菌肺炎克雷白杆菌产酶率45.5,增加的ESBL有何危害？ 产ESBL的细菌如何选择适当药物？.,HBdata,2009,1343株ESBLs-大肠埃希菌敏感率（）,HBdata,2009,3035株ESBLs+大肠埃希菌敏感率（）,HBdata,2009,1122株ESBLs-肺炎克雷伯菌敏感率（）,HBdata,2009,936株E
9、SBLs+肺炎克雷伯菌敏感率（）,结论一：ESBL产生可以导致多种药物耐药 结论二：ESBL产生后不仅头孢类耐药，而且非头孢类敏感性也下降,碳青霉烯类抗生素,优势： 最强的体外抗菌活性 最高的敏感率 存在的问题： 如果患者免疫力尚可，感染控制；如何患者免疫力下降呢？如高龄、器质性肺病、糖尿病等，则可能增加多重耐药的非发酵菌的感染机会或其它二重感染,产ESBLs细菌感染的治疗,-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物,应用时间较短者抗菌活性较好，应用较久的药物则存在着不同程度的耐药 酶抑制剂耐药的原因可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关,产ESBLs细菌感染的治疗,非-内酰胺类抗生素,产ESB
10、Ls菌往往对氨基糖甙类和喹诺酮类呈交叉耐药（如庆大、环丙耐药非常高） 选择此类药物时应参照体外药敏试验结果，敏感者可用于产ESBLs细菌感染的治疗,产ESBLs细菌感染的治疗,铜绿假单孢菌 Pseudomonas aeruginosa,HBdata,2009,2984株铜绿假单胞菌敏感率（）,MDR（多重耐药） 5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药） 7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。,什么
11、是MDR？,HBdata,2009,亚胺培南、美罗培南均耐药347株铜绿假单胞菌敏感率（）,发生MDR-P院内感染危险因素,Cao B, et al. J Hosp Infect. 2004:57:112-118,p 0.05,铜绿假单胞菌感染的抗生素选择,-内酰胺类抗生素 青霉素类 哌拉西林及其酶抑制剂复合物 替卡西林及其酶抑制剂复合物 第三代头孢菌素 头孢哌酮/舒巴坦 头孢他啶 第四代头孢菌素 碳青霉烯类,非-内酰胺类抗菌药物 喹诺酮类药物 环丙沙星 左旋氧氟沙星 新喹诺酮类药物对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌及非典型致病原的作用有所增强，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌的活性并没有增强
12、 氨基苷类抗生素,铜绿假单胞菌感染的抗生素选择,常用的药物没有一种敏感性特别高，因此治疗往往需综合治疗 首先判断定植与感染：部分痰培养铜绿假单孢菌不一定要治疗 选择敏感的或未用过的抗生素：包括中敏、增加剂量 注意消除诱因：如排痰、机械通气早日脱机 增加机体免疫力：营养支持 联合用药：双药联用；全身与局部联用（如局部吸入多粘菌素） 尽量避免易诱导铜绿假单孢菌多药耐药的抗生素,MDR铜绿假单胞菌 抗生素选择对策,不动杆菌,鲍曼不动杆菌纯培养的镜下形态（革兰染色）,鲍曼不动杆菌在麦康凯琼脂平板上的粉红色菌落,鲍曼不动杆菌在血琼脂平板上的菌落特征,HBdata,2009,1983株鲍曼不动杆菌敏感率（
13、）,HBdata,2009,亚胺培南、美罗培南均耐药785株鲍曼不动杆菌敏感率（）,不动杆菌甚至可以出现对所有抗生素均耐药,称为泛耐药不动杆菌(PDRA) 也有人称之为G-菌的MRSA,真正MRSA与革兰氏阴性菌MRSA区别,真正的MRSA甲氧西林耐药葡萄球菌 1、对苯唑西林耐药，预示着对所有-内酰胺类耐药，MRSA还对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药 2、但对万古霉素和斯沃敏感，达到100%。 革兰氏阴性菌MRSA不动杆菌 1、对碳青霉烯类耐药，预示着对几乎所有抗生素耐药（泛耐药菌） 2、没有100%敏感的药物,头孢哌酮/舒巴坦对耐碳青霉烯的不
14、动杆菌的作用机制,可能与舒巴坦的作用有关 有研究发现舒巴坦本身对其有效，最早见于1997年西班牙的报道 要注意的是药敏抑菌圈多临界，可能要提高剂量(尤其是舒巴坦剂量)才有较好效果,可能出现全部常规药物耐药菌，寻找原因和处理非常重要 首先判断定植与感染：很多不动杆菌是二重感染 头孢哌酮/舒巴坦可能为中介或低敏，增加剂量可能有效 选用未用过的抗生素，如多粘菌素、美满霉素、替加环素等 寻找原因和诱因，过度使用碳青霉烯可能有关 加强人工气道管理和引流,PDR不动杆菌抗生素选择对策,铜绿假单孢菌和不动杆菌等非发酵菌产生发生MDR的主要机制,贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年,1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：ESBLsAmpC酶非金属碳青酶烯酶金属酶2、降低抗菌药物菌体内浓度：孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外,TEM-1样酶,OXA-23,关注MDR机制之一：非发酵菌产酶,AmpC酶,1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 .35 37 39 株,
