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1、1,化学药品技术审评要求王亚敏 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 2010年12月 海口,2, 前言 药品注册技术审评要求 技术审评要求 注册通用技术文件(CTD) 注册申请实例 结语,目 录,3,建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制，强化现场检查，遏制弄虚作假。规范审评要求，强调“新药要有新疗效，改剂型要体现临床优势，仿制药要与被仿制药品一致”。利用审评审批政策鼓励和支持创新，减少低水平重复，逐步形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系，树立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。关于2009年药品监督管理工作的安排（吴浈）,31,严格实施新药品注册管理办法,4,严格实
2、施新药品注册管理办法,新药要“新”注重其临床价值 仿制要“同”质量一致、临床可替代改剂型要“优”研究要“实” 研发方向 由开发药，到开发“好”药，再到开发高质量的“好”药,5,提升药品技术审评要求,以法规为依据，以科学为标准，科学审评，严格控制风险 加快构建药物研究技术指导原则体系步伐按照科学技术方法和标准，对国际公认并遵循的指导原则的研究与筛选，并科学地借鉴、引入。先翻译后转化，有计划分步骤推进 近百个 严格生物等效性试验方法学的研究，加强有效性评价 加强安全性评价内酰胺类抗生素提高了质控要求制定了复方抗生素研究的技术要求,6,提升药品技术审评要求, 加强研发过程监督 充分利用生产现场检查、
3、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督督。 通过第三方验证强化审评手段的科学性 针对共性问题统一审评标准，确保同品种审评的一致性。 在仿制药中开展通用技术文件（CTD）格式申报资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及与国际接轨具有促进和提升作用,7,7,药品注册技术审评要求,ICH6 Q1、Q2、Q3、Q6A、Q7、Q8、Q9M4Q 通用技术文件CTD,CDE 技术审评要求,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求国外技术指导原则的翻译和转化,8,CTD格式申报资料提交要求(原料药/制剂),CTD格式主要研究信息汇总表,ICH6 M4Q 通用技术文件CTD,9,SFDA发布的部分技术指导
4、原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中）化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 合成多肽药物药学研究技术指导原则 化学药物制剂研究技术指导原则 化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求,10,吸入制剂质量控制研究技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 手性药物质量控制研究技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求,11,化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 化学
5、药物非临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求,12, SFDA发布的技术要求 化学药品注射剂基本技术要求 多组分生化药注射剂基本技术要求过渡期品种集中审评（化学药品）技术要求 化学药品技术标准 多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求,13,与原料及制备工艺相关 8项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）
6、 仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则,国外技术指导原则的翻译和转化,14,与制剂相关 3项口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则,国外技术指导原则的翻译和转化,15,临床药理学方面的指导原则 15项 临床研究进程中相关的指导原则 20项 不同治疗领域的指导原则 44项 审评质量管理规范 2 项药品审评质量管理规范 管理程序 3项,国外技术指导原则的翻译和转化,16,WWW.CDE.ORG.CN,17,药品研究色
7、谱数据工作站及色谱数据管理要求（一） 关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议 关于“过渡期集中审评”化学药品不批准品种再申报的几点建议 抗生素类药物杂质控制研究的技术要求 化药集中审评品种案例（一）（二） 缓控释制剂定义及命名（一）（二） 关于药学对比研究的几点要求,CDE 技术审评要求,18,提升仿制药技术要求 规范审评，保证审评重点和尺度统一，提高审评效率审评者 加强影响产品工艺、,仿制药注册 通用技术文件（CTD）,仿制要同,处方、质量的关键问题评价，提高技术要求 研究者 全面和深入研究影响产品工艺、处方、质量控制中的关键问题，提升研发水平 推动国际接轨,有助于国际化注册进程,19
8、,ICH M4Q CTD 国内外技术指导原则 技术审评要点 相关注册法规,仿制药注册 通用技术文件（CTD）,起草,国内20家制药企业,2009.79,CDE讨论,征求意见/修订,SFDA,2009.912,2010.15,RDPAC,,发布,20,关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料 有关事项的通知 国食药监注2010387号 2010年09月25日 发布,为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国家食品药品监督管理局在研究ICH通用技术文件（简称CTD）的基础上，结合我国药物研发的实际情况，组织制定了化学药品CTD格式申报资料撰写要求，现予以发布，并将有关事宜通知如下：一、
9、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。,21,3.2.S.1 基本信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性,CTD格式申报资料提交要求（原料药）,22,3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 药物名称3
10、.2.S.1.2 结构结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明 3.2.S.1.3 理化性质性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。,23,3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1 生产商3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图（2）工艺描述以注册批为代表，按工艺流程来描述工艺操作，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备（4）说明大生产的拟定批量范围,24,3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.3 物料控制列表：物
11、料/质量标准/生产企业/使用步骤物料质量控制信息明确标准（项目、检测方法和限度）提供必要的方法学验证资料关键起始原料的质量控制资料制备工艺资料及质量控制研究资料3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出关键步骤（包括精制/纯化）及其工艺参数控制范围列出中间体质控标准，提供必要的方法学验证资料,25,3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.5 工艺验证和评价无菌原料药 提供工艺验证方案和验证报告。 其他原料药 可仅提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。 3.2.S.2.6 生产工艺的开发工艺路线的选择依据工艺研究 说明关键步骤确定，工艺参数控制范围的合理性。工艺
12、开发过程中生产工艺的主要变化 包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等及相关的支持性验证研究资料。工艺研究数据汇总 列表,26,工艺研究 关键步骤/工艺控制,目的 通过详实研究证明生产工艺能够稳定地生产出质量符合目标要求药品关键问题起始原料的选择生产过程的控制放大研究工艺的评价与申报资料,27,工艺研究 关键步骤/工艺控制,起始原料的选择,重要性 其质量直接与产品质量相关，GMP监管的起点 研究根据起始原料工艺路线，分析可能由起始原料引入的杂质，对起始原料质控标准是否可以有效检出、控制这些杂质和起始原料的质量进行研究验证；分析可能引入后续反应的杂质，以便后续针对性研究。是终产品质量控制的重要内容
13、。固定起始原料来源、工艺与质控标准,28,工艺开发研究 关键步骤/工艺控制,生产过程的控制/放大研究, 生产过程控制研究中间体的质控工艺参数关键工艺步骤的控制建立严格的操作规范，GMP进行控制 放大研究小试阶段进行充分的研究，确定各种关键的过程控制因素；然后结合大生产的具体情况进行放大验证。生产可控、产品质量稳定,29,酒石酸长春瑞滨,30,合成路线 长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。 起始原料研究提供了简单的制备工艺、购货发票及供货商的检验报告书，原补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验的项目包括性状、水分、含量测定。 存在问题未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量监控方
14、法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制订有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。,酒石酸长春瑞滨,31,工艺研究数据汇总 列表,32,3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质（1）结构确证立体结构，结晶水，多晶型（2）理化性质详细理化性质，用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）、粒度等 3.2.S.3.2 杂质列表说明可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂）杂质来源（原料带入？副产物？降解产生？）提供控制限度，是否列入标准？已知杂质需提供结构确证资料,33,3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.1 质量标准3.2.
15、S.4.2 分析方法3.2.S.4.3 分析方法的验证按照有关的指导原则提供方法学验证资料可按检查方法逐项提供以表格形式整理验证结果提供相关验证数据和图谱,34,3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.4 批检验报告不少于三批连续生产样品的检验报告。 3.2.S.4.5 质量标准制定依据项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。和已上市产品质量对比研究结果。 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器包材类型、来源及相关证明文件 包材选择依据针对所选包材进行的支持性研究,35,3.2.S.7 稳定性3.2.S.7.1 稳定性总结样品情况/考察条件/考察指标/考察结果 对变化趋势进行分析提出贮存条件/有效期 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察 3.2.S.7.3 稳定性数据汇总表格形式提供稳定性研究的具体结果/图谱,
