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1、雾化吸入糖皮质激素在儿科门诊的应用,浙江大学附属儿童医院 考验2009.5.21 宁波,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素雾化吸入布地奈德在门诊治疗儿童急性咳喘的地位 * ICS快速起效的分子生物学机制 * 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,装置因素主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,雾化吸入激素治疗哮喘及相关 喘息性疾病的要求,雾滴颗粒大小：2-5m 不能加热,雾化器种类,超声雾化器 体积大，寿命短 有些药物可被超声波或加热破坏(糖皮质激素) 提供的药粒直径较大 气雾密度高，增加气道阻力 部件不易清洗消毒,气动雾化器(喷射式) 体积小，耐用 不加热，能雾化各种药物 (包
2、括激素) 提供的药粒直径适宜 不增加气道阻力 部件容易清洗消毒,雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求,气动雾化器,雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病,电动雾化器氧动雾化器,氧动雾化吸入：氧流量6-8L/min,装置因素主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 : 经鼻或口？ 呼吸方式 气道口径和阻力,装置因素主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 经鼻或口？ 呼吸方式 气道口径和阻力,典型呼吸模式,Collis et al, 1990,600 400 200 0 200 400 600,流量 (ml/秒),成人,儿童,婴儿,Air en
3、trainment,吸气,呼气,Ti,Ttot,每次吸气吸入部分,每次呼吸雾化器产出部分,婴儿和幼童的呼吸波形,Nikander, 1997,50,0,-50,30,0,-30,30,0,-40,Time (seconds),12 years,2 years,20 months,crying,sobbing,Flow (l/min),吸入药物肺部沉积模式,0,20,40,60,80,进入到病人剂量的%,成人,儿童,肺,口咽部,肺部沉积率 婴儿：1；儿童：56；成人：1015,装置因素主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 经鼻或口？ 呼吸方式 气道口径和阻力,Effe
4、ct of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with Asthma,Laube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.,No obstruction FEV1 83% predictedUniform distribution of radiolabel showing well-defined lung margins, indicating small airway deposition,Obstruction FEV1
5、36% predictedUneven distribution of radiolabel with predominant hot spots in large airways,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素雾化吸入布地奈德在门诊治疗儿童急性咳喘的地位 * ICS快速起效的分子生物学机制 * 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,ICS作用途径,基因（经典）途径非基因（非经典）途径,ICS快速起效的分子生物学机制,糖皮质激素经基因途径作用起效缓慢（46h),GR,hsp90,Nucleus,mRNA,nGRE,+GRE,Steroid-responsivetarget gene,X,Cy
6、tokines Inducible nitric oxidesynthase (INOS) Inducible cyclo-oxygenase (COX-2) Phospolipase A2 NK2-receptors Endothelin-1,Lipocortin-1 b-adrenoceptors Endonucleases Neutral endopepbidase,GCS,糖皮质激素作用的基因（经典）途径,糖皮质激素作用的非基因（非经典）途径,cGR mGR 数量 75-90% 10-25% 解离常数 19.5nM 239nM,“足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点,细胞膜受体的数量和
7、结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效,Powell,et al,1999 Endocrine,两种糖皮质激素受体特性比较,分 布 成熟细胞 未成熟细胞,定 位 细胞浆 细胞膜,分子量 7097KD 97150KD,数 量 75%90% 10%25%,解离常数* 19.5nM 239nM,*S catchard分析，地塞米松 *解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/ KD：亲和力,细胞浆激素受体 细胞膜激素受体,吸入糖皮质激素非基因血管效应机理 非经典途径的机理之一,1、Wanner A, Horvath G, Brieva JL,et al.Proc Am
8、Thorac Soc. 2004;1(3):235-8. 2、Mendes ES,Pereira A,Danta I,Duncan RC,et al.Eur Respir J. 2003 Jun;21(6):989-93.,非基因血管效应机理：吸入型糖皮质激素与细胞膜特殊位点结合，抑制气道血管平滑肌细胞的神经元外单胺转运蛋白，提高与-肾上腺素受体结合的去甲肾上腺素浓度，导致气道血管平滑肌收缩，从而减少气道血流,毛细血管壁通透性增加 大量炎症介质释放,毛细血管平滑肌收缩 血管壁通透性恢复,炎症介质,ICS非基因途径快速平喘的主要病理生理改变,引起气道粘膜血管收缩 减轻气道粘膜水肿 减少气道黏液分
9、泌,快速平喘止咳作用,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素雾化吸入布地奈德在门诊治疗儿童急性咳喘的地位* ICS快速起效的分子生物学机制* 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,哮喘急性发作婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（RAD)发作性病毒诱发喘息感染相关咳嗽急性喉炎和Croup（急性喉气管支气管炎）,雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用,Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999, 88,835-40,Nebulized BUD vs oral Prednisolone in acute asthma,Randomized, double-bli
10、nd, Placebo controlled; n 80, 2-12y, emergency visit Group A: nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+ nebulized BUD(800g/dose), 3 doses at 30min intervals Group B: nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+oral Prednisonlone(2mg/kg),Group A(BUD): Group B(Prednisonlone):,Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999
11、, 88,835-40,Nebulized BUD vs oral Prednisolone in acute asthma,Hospitalization rate(%),Oral Prednisolone,Nebulized BUD,0,1,2,3,4,5,6,Emergency room stay (h),Oral Prednisolone,Nebulized BUD,(At 2h after completion of nebulization),高剂量、短间隔雾化吸入BUD（急诊室治疗）,具有快速平喘作用 非危及生命急性发作可部分替代全身用激素,喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫不能讲话衰竭
12、状态/意识模糊发绀、三凹征呼吸浅弱、喘鸣音消失呼吸频率及心率明显增快SaO2 90%PEF33%正常预计值对2激动剂无反应,有潜在生命危险急性发作,Peter J Barnes,有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素,Randomized, double-blind; n 25, 5-15y, emergency visit Methylprednison 1mg/kg(intramuscularly), nebulized salbuterol 3 doses(0.15mg/kg/dose),1h,雾化吸入布地奈德对儿童哮喘急性发作的作用,J Invest Allergol Clin Imm
13、unol, 2005,15(3):197-200,PEF change from baseline(L/Min),BUD :1mg,Placebo,足量普米克令舒 快速有效控制急性喘息,Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40,结果显示：雾化普米克令舒 三剂雾化治疗后当即,1小时即能有效改善患者肺指数、呼吸窘迫评分，作用明显优于全身激素组,雾化前 三剂雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时,雾化吸入普米克令舒 （0.8mg三剂，间隔半小时） +雾化吸入2受体激动剂（0.15mg/kg三剂，间隔半小时）n=41,口服强的松龙（雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+雾 化吸2受体激动剂（0.15mg/kg三剂，间隔半小时）n=39,*P0.001,*P0.001,*P0.001,*P0.001,呼吸窘迫评分,肺指数,0,0,4,8,6,12,Devidayal, Singhi S, Kumar L, et al. Acta Paediatr. 1999;88(8):835-40.,
