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1、Q-T间期延长综合征 的诊治进展,谢利剑 上海市儿童医院心内科,历史,1957年Jervell和Lange-Nielsen等首先报道了1个LQTS家系，该家系中4个小孩有QT延长和晕厥，并伴有耳聋，其中3个小孩猝死，日后被称为Jervel-Lange-Nielsen综合征（JLNS），呈常染色体隐性遗传型，少见 1963-1964年Romano和Ward等又分别报道了同样具有家族倾向的心脏病，但不伴耳聋，后被称为Romano-Ward综合征（RWS），为常染色体显性遗传型，常见 1985年该类心脏病统一命名为长QT综合征,内容提要,Q-T间期延长综合征（家族性肾上腺素能依赖性LQTS）可发生严
2、重室性心律失常 因尖端扭转型室速、室颤、心室停搏而致晕厥和猝死，不伴心脏体征而易被误诊为癫痫 1991年以来对该病的诊治研究有突破性的进展，分子生物学研究已深入到基因水平，使合理诊治防止猝死初步有所改观,本报告所指LQTS（Q-T间期延长综合征）为家族性肾上腺素依赖性Q-T间期延长，往往有但也不一定有家族史，较少患者有耳聋，心电图显示Q-T间期明显延长，可达0.440.76秒；因室速、室颤或心搏骤停而致反复发作性晕厥甚至猝死 获得性（acquired）Q-T间期延长不属于本报告所述范围,内容提要,临床症状,年龄：多见于幼儿和儿童时期，围产期发现者罕见，有或无家族史，个别呈先天性耳聋。不发作时表
3、现与常儿无异 症状：反复发作晕厥，表现抽搐、苍白、发绀、呕吐。用药物治疗或自行终止后表现嗜睡、疲乏、头痛，易被误诊为癫痫 诱因：游戏、过度活动、体力劳动、哭闹、情绪紧张等,新生儿期早发现，早诊断，并及时治疗可预防发生严重心律失常和猝死，且能及时作家族成员筛查 围产期LQTS可在产前24-40孕周发现胎儿持续心动过缓，心律失常；胎儿或出生后心电图可见Q-T间期延长，反复TdP，间歇性T交替等 随访心电图与Holter记录示持续LQTS表现 胸部X线检查、超声心动图、脑电图检查与其他实验室检查均正常 用心得安或心律平治疗能成功地控制心律失常但也有因病情严重或治疗失效而死亡,临床症状,心电图,基本节
4、律为窦性，心率较缓慢，在70次左右 晕厥发作期间的心电图为T波宽大，直立或倒置，Q-T或Q-U间期延长，达0.44-0.76秒;U波高于T波，T-U融合，不易分辨 Q-Tc延长的程度与发生心脏危象有关 室早或偶见，或频发，呈二联律，多源性 个别患者静息时Q-T间期正常,晕厥发作前的心电图心动周期延长于不发作时的基本心动周期 晕厥发作时记录到尖端扭转型室速（Tarsade de Pointes），每隔3-10次心搏波群方向倒转。发作时间短暂者可以自行终止,心电图,DOWS波：在室早或室速发作前后T波终末段常可见到附加波，呈钝园型，其形态、幅度、大小有差异，可时隐时现，忽高忽低，或正或倒，称舒张期
5、振荡波（Diastolic Oscillary Waves DOWS） DOWS不是u波，而可能是心室肌后除极（afterdepolarization）电位振荡在体表心电图上的反映。若频繁出现，是危险信号，往往继以TdP或室颤,心电图,偶见二度II型2：1房室传导阻滞，阻滞部位在希氏束远端,可见T交替（T alternans），为患者心肌延迟后除极不常见的心电图表现，表示心电不稳定，局部复极不一致。但T交替没有明显的独立引起心脏危象的危险，个别患者随年龄增长T波可渐趋正常,Q-T间期延长综合征的遗传学研究,1991年以来，应用分子生物学技术对遗传型LQTS的研究取得了突破性的进展，患者的基因诊
6、断可先于临床症状出现时，加深了我们对LQTS发病机制的理解，也为今后治疗此综合征提供了更合理和针对性的理论依据 遗传性LQTS是一组常染色体显性遗传性疾病，是由于调控心室肌细胞膜编码离子通道的基因变异所致。根据已知变异基因可分为6个亚型，克隆出了5种基因（附表）,Iks,Ikr,LQT1（KvLQT1）和LQT5（KCNE1）基因,LQT1（KvLQT1）基因 位于染色体11p15.5；KvLQT1调控着在心室肌复极化过程中起重要作用的延迟整流性钾电流（IK）的慢成分IKS。使IKS减小，心室复极化减慢，Q-T间期延长LQT5（KCNE1）基因 定位于21q22.1-2，编码含Mink蛋白。通
7、过KvLQT1的门区相互作用而形成KvLQT1/Mink复合体,LQT2（HERG）和LQT6（KCNE2）基因,LQT2（HERG）基因定位于7q35-36。该基因调控着延迟整流钾通道快成份IKr。是心室肌细胞动作电位第3相中的主要外向电流。该外向电流的减小或消失会使心肌细胞复极化过程减慢，体表心电图上表现Q-T间期延长LQT6（KCNE2）基因 定位于21q22-1，与KCNE1基因相邻，含Mink相关蛋白MiRP1也是一个膜整合蛋白，与HERG蛋白结合，调节HERG蛋白的功能,LQT3（SCN5A）基因,SCN5A基因定位于3p21-24。该基因调控着心室肌细胞膜的钠通道。正常生理状态下
8、，钠通道在去极化时快速开放，形成动作电位的上升支，然后快速失活。SCN5A基因变异时，钠通道失活状态不稳定，导致其在复极化过程中反复开放，平台期延长，Q-T间期延长,LQT4基因,LQT4定位于4q25-27。该基因非常少见，尚未被克隆出，编码的性质也不清楚，有待于进一步研究,基因型心电图特征,不同基因型心电图ST-T波图形特点 LQTl：T波早期出现，T波宽大，时限延长伴基底部增宽 LQT2：T波振幅低，伴或不伴有双峰(humpandbump) lQT3：ST段平直延长，T波延迟出现(T波时限和振幅正常，或T波狭窄高耸)和心动过缓,资料表明：LQTi和LQT2具有典型心电图图形者均占88，L
9、QT3具有典型心电图图形者仅占65 不同基因型间的ST-T波形，在LQTl和LQT2之间可出现某种程度重叠，有时LQTl和LQT2为正常ST-T波形,LQT亚型临床特点,LQT1 LQT2 LQT3 晕厥发作状态 运动、激动（%） 99 60 33 安静-睡眠（%） 1 67 其他诱因 游泳 大的响音 心脏事件 1次 62% 46% 18% 2次 37% 36% 5% 猝死率 4% 4% 20%,发病机制,此病的心电图变化及TdP的发生历来被认为与支配心脏的左、右交感神经的作用不平衡有关 主要是由于左侧交感神经的活动力增强而右侧交感神经的活动力低于正常，心室颤动阈也可能低于正常，故易发生室颤
10、-肾上腺素能阻滞剂及左侧星状神经节切除术可使部分患者Q-T间期恢复正常并减少或终止心律失常的发作支持上述理论 大部分病例分居几个家系，显然与遗传有关,TdP发病机制,尽管已进行了30余年的研究，但是，迄今为止对尖端扭转性室速的发病机制仍无一个可被普遍接受的说法。即使在目前赞成触发活动的学者占多数的情况下，对究竟是折返或触发活动起主要作用仍存在着争议,折 返,动作电位时限的不均一延长，可伴随复极离散度的增加，后者易于形成单向阻滞和折返 采用单向动作电位(MAP)标测技术，QT间期延长综合征伴尖端扭转性室速患者的研究发现，这类患者窦性心律时复极离散度和心律失常时左、右心室局部激动时间的不均一性明显
11、增加。这与正常人身上发现的动作电位时限的均一性形成了惊人的对照,触发活动,触发活动：指这一激动必须由一正常动作电位所触发。由于它总在一次正常除极后产生，故称之为后除极，而根据这一后除极在动作电位时限中出现的早晚，可分为早期后除极、和晚期(或延迟)后除极两种,早期后除极和尖端扭转性室速具有易在心动过缓时发生、可被低钾、低镁所诱发和快速起搏、镁剂治疗有效的特点。此外，其他研究亦发现早期后除极可能与U波形成以及TU波形态的改变有关。因此，最近不少人认为其为尖端扭转性室速的发生机制 晚期后除极具有可被儿茶酚胺和快速起搏所诱发的特点，从而引起特发性QT间期延长综合征的患者发生尖端扭转性室速,有人报告早期
12、后除极可能是心动过缓所致的尖端扭转性室速(继发性)的发病机制，晚期后除极则可能为肾上腺能相关的尖端扭转性室速(特发性)的发病机制。因此，早期和晚期后除极可能都是引起尖端扭转性室速的重要因素,事实上，很可能是先在心肌的某一专门区域形成早期后除极，从而使局部的动作电位时限延长，有助于折返环路的形成。因此，复极不均一和后除极可能共同作用，引起尖端扭转性室速的发生和持续,诊 断,对有不明原因抽搐、晕厥史的病例特别是有晕厥、猝死、耳聋家族史者应作心电图检查并筛查先证者家族 必要时在有监护条件下作运动试验，Valsava动作，冷加压试验、静脉注射儿茶酚胺类，听力刺激检查等以促发LQTS,Schwartz等
13、于1985年首先提出LQTS的诊断标准，又于1993年以记分法进一步提出更合理的诊断标准 记分范围0-9分: 1分者LQTS可能性小 2-3分者可能性中等 4分者可能性极大,诊断标准,1993年LQTS诊断标准,LQTS的基因诊断,有条件者每一LQTS患者必须作基因诊断，当发现基因畸变，全部家族成员均应筛查，查出病变畸形携带者给以指导，避免紧张和剧烈运动，并给以抗-肾上腺素能药物治疗防止猝死 因很高百分率的临床病例存在基因的数种不同的畸变，使大面积筛查十分困难，故基因诊断目前应限于先证者LQTS的临床诊断充分确立，有可靠临床基础的可疑家族,LQTS的基因诊断方法,连锁分析（linkage an
14、alysis）可用以发现引起病变的畸变的染色体。连锁分析建立于使用位于接近病变基因的多形染色体标（polymorphic chromosomal markers）分3个步骤进行： （1）基因连锁在哪个染色体上？ （2）基因与哪种已知基因连锁？ （3）分离出新的基因,畸变分析(mutational analysis) 当基因连锁在家族中被确立以后，应仔细筛查病变基因所在的染色体畸变的性质 目前100%SCN5A（LQT3基因），60%HERG（LQT2基因）与50%KvLQT1（LQT1基因）病例的完全基因组顺序可供畸变分析，故诊断的正确性有限，筛查阴性可发生于40%-50%病例,治 疗,-受体
15、阻滞剂心得安为首选，可使部分病例的Q-T间期缩短，运动后的室性心律失常提前消失，大多数病例晕厥程度减轻，即使Q-T间期仍然延长者亦然 历时较长的TdP以静注异丙肾上腺素为首选。异丙肾上腺素能增加心肌的传导速度，缩小各部分心肌复极的时相差别而使折返运动不易形成，故对TdP的疗效较好 疗效不满意时可该用或加用利多卡因、杜冷丁、溴苄胺、苯巴比妥等,左侧星状神经节切除术 选择切除左胸1-4或1-5星状神经节。因术后增加了心室颤动阈，可避免发生心室颤动。一般认为用心得安无效时即作此手术 如术后仍有晕厥发作应加服心得安,各种治疗措施无效或不完全显效时可在体内埋藏自动除颤器。合并房室传导阻滞，对药物治疗后或
16、发作TdP前心率特别缓慢者可考虑使用埋藏式人工起搏和自动除颤联合装置（Implantable Cardioverter Defibrillators）更为理想,Q-T间期的离散度,一些学者对先天性LQTS的Q-T离散度（Q-T dispersion Q-Td）和心率校正后的Q-T离散度（Q-Tcd）进行了不少研究。Q-Tcd值对预测LQTS发生室性心律失常和晕厥以及观察治疗效果有较高的价值，是简便易行的测量心室肌复极离散的方法,其法为测12导联心电图的Q-T间期，求得各导联间最大和最小的Q-T和Q-Tc间的差值Q-Td = Q-Tmax Q-Tmin，Q-Tcd = Q-Tcmax- Q-Tcmin 健康人Q-Tcd的正常值有20-25ms、4010ms、4611ms、4614ms、6516ms等 LQTS的Q-Td与Q-Tcd值明显延长，Q-Tcd为12050ms、15658ms、161.4334.36ms等，尤以晕厥和发生TdP前增加更显著,
