新药临床前药理学评价评价

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1、新药临床前药理学评价,蒋建敏中山大学药学院 药理与毒理学实验室,http:/ http:/www.fda.gov/,新药评价,新药评价是指新药从发现到批准投产上市，从药学、药理学、毒理学和临床医学等各方面的系统评价过程。上市后药品应用的管理监督追踪也是新药评价过程的延续。所以，新药评价的全过程是一项多学科、多部门协作才能完成的复杂的系统工程。,新药评价的内容：,寻找并发现新药后，就要根据新药评价的内容逐一进行研究。根据我国药品注册管理办法确定该完成哪些内容的实验研究。新药评价的内容可按学科来分和药品注册管理办法的具体要求来分。,一. 按评价学科分,1. 药学评价： 2. 临床前药理学评价： 3

2、. 临床前毒理学评价： 4. 临床药理学评价：,1. 药学评价主要内容,名称、 结构、 分子式、 理化性质、 合成路线和工艺、 制剂处方和制作工艺、,定性鉴别、 含量测定、 稳定性试验、 质量标准、 起草说明等。,2. 临床前药理学评价主要内容,1) 有主要药效学，一般要求有两种动物、两种以上方法、两个途径（至少一种是临床给药途径）、三个剂量、空白对照、阳性对照和模型对照等； 2) 一般药理学，一般要求23个有效剂量、临床给药途径、至少观察对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响； 3) 药代动力学，一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、摸室类型和分布排泄试验。,3. 临床前毒理学评价主要内容,

3、有急性毒性、 长期毒性、 特殊毒性、 局部用药毒性、 过敏试验、 刺激性试验、 药物依赖性试验。,4. 临床药理学评价：,临床试验分为I、II、III、IV期。,I期临床试验：,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。,II期临床试验：,治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,III期临床试验：,治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的

4、治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,IV期临床试验：,新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,二. 按新药注册申请进行申报,药品注册申请包括:1. 新药申请、2. 仿制药申请、3. 进口药品申请4. 补充申请5. 再注册申请,1. 新药申请,是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,2. 仿制药申请,是指生产国家食品药

5、品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请； 但是生物制品按照新药申请的程序申报。,3. 进口药品申请,是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。,4. 补充申请,是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。,5. 再注册申请,是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。,The drug discovery pipeline,Discovery,IND,Phase 1,Phase 2,Phase 3,NDA,Phase 4,Preclinical pharmacology,Preclinical

6、 safety,clinical pharmacology & safety,临床前药理学评价是新药评价的核心内容。一个化合物在结构确定、合成路线基本固定、也有一定稳定性和相当数量的基础上就要开始临床前药理学的系统评价。 内容有主要药效学、一般药理学、药代动力学和药理作用机制研究。,临床前药理学研究的目的,确证一个化合物是否有防治或诊断疾病的作用，即是否有效，有效程度如何，有效范围多大，和目前临床应用公认的已知药相比有何特色； 在有效剂量范围内对机体的其他系统，如心血管系统、呼吸系统、神经系统和内分泌系统等有何影响； 药物在体内的高峰浓度多大，达峰时间多长，作用持续时间多久，半衰期和生物利用度

7、又如何； 其作用机制是否和老药一样还是另有特点等等均需通过实验来证明。总之，为新药申报临床提供可靠的实验药理学资料，为临床应用范围提供实验依据。,第一节 临床前药理学评价 的意义和要求,一. 临床前药理学评价的意义,1. 新药评价就是要为临床提供有效、安全、优质而稳定的新药。 2. 临床前药理评价还为寻找新药和开发新药提供重要线索。,只有通过临床前的系统药理评价才有可能申报临床研究。 通过临床前药理学评价，就了解了该药的作用强度、用量大小、可能的毒副作用以及对机体系统可能会带来什么影响； 通过药动学资料可了解该药在机体的分布情况，哪个器官或组织含量最高，在体内是如何代谢、转化和排泄的，半衰期多

8、长，作用起始及高峰时间、维持多久；这将为临床用药方案的设计，用药个体化提供重要的参考依据。上述这些都是临床大夫极想了解和必须知道的信息，否则就很难安全有效用于病人。,如通过药理学评价就知道该药在作用相同药物中的地位，有何特色，是否有进一步进行结构改造的价值； 药理学评价就可以了解该药在体内是原型起作用，还是代谢物起作用，若是后者则可考虑进行结构改造，研究更好的化合物，还可进行剂型改革的研究，这也是新药之一种； 一般药理学研究就有可能发现该药新的作用，从而开发该药应用的新领域，药理作用机制的研究则有可能发现新作用类型的药物，从而合成系列化合物，这比发现一个老作用类型的药物还有意义。,临床前药理评

9、价的基本要求,1.课题负责人必须是有扎实的基础理论知识、有相当知识面的、有丰富实践经验的药理毒理学家，并熟悉新药审批办法的有关规定，尤其是临床前药理、毒理学的有关规定。研究人员应经过专门培训，技术熟练，操作准确，观察仔细，作风踏实，这样结果才能可靠。试验者应在完整整洁实验记录上签字，以供课题负责人或单位主管领导的检查。必要时还应接受药政部门的抽查。,临床前药理评价的基本要求,2. 受试药物结构确定、制备工艺基本稳定，药物或制剂基本稳定，并符合临床研究用药品质量标准的规定，最好能提供与临床前其他基础研究质量同一的药品。所用试剂应表明批号、厂家和规格要求。,临床前药理评价的基本要求,3. 实验动物

10、应符合国家科委规定的等级动物要求。一般用正常成年动物，必要时可用特定年龄、性别的动物和特定的模型动物。,临床前药理评价的基本要求,4. 实验仪器、设备应符合要求，写明厂家、规格。要能保持正常工作，并有专人定期校验，误差在允许范围之内。 5. 实验设计应遵循科学研究的基本规律，按随机、对照和重复的原则进行设计。,临床前药理评价的基本要求,6. 实验记录要尽量采用客观的仪器记录，做到表格化。观察指标、记录时间、评判标准等均应通过预试事先制订。多人参加记录时，应事先训练，统一掌握标准。实验出现未预见的现象时，应及时记录。实验中的误差应及时发现，发现差错后应立即在记录中说明情况。原始记录至少应保存到药

11、品上市后二年。 7. 实验结果应经统计学处理。结合客观实际恰当下结论。,第二节 主要药效学研究,一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。 药效评价一方面是发现新药，另一方面是评选新药。,发现新药就是用各种方法将原来作用不明的化合物的有效药理作用暴露出来； 评选新药就是通过系列严密的科学设计将已发现有效的药物的优缺点弄清楚，从而决定弃取。 发现的重点是暴露有效药，评选的重点是择优录用。不使疗效可疑或没有突出优点的药物滥竽充数，鱼目混珠，以免造成上市新药泛滥，管理混乱的恶果。,评选新药主要是评价它的主要药效作用，即从它预期用于临床预防、诊断和治

12、疗目的药理作用，这就是主要药效学研究的任务。 如吗啡类化合物评价其镇痛作用，抗菌素评价其杀菌作用，降压药评价其抗高血压作用等。 通过评价，明确受试化合物的作用强度和特点，与已知药相比，有何特点，从而决定是否需要进一步的评价。 在评价药效的同时，如有可能，还应努力阐明药物的作用靶器官和作用机制。,一、总的要求,(一)方法 1.新药的主要药效作用应当用体内体外两种以上试验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物。 2.实验模型必须能反映药理作用的本质。如果有些新药确实无法满足上述动物和模型要求，应予以充分说明理由，改用其它模型。 (二)指标 应能反映主要药效作用的药理本质。应客观，能定

13、量或半定量。,一、总的要求,(三)剂量 应做出量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。 (四)给药方法 应采用拟推荐临床应用的给药方法。如该法在动物上无法实施时，应予说明，改用他法。 (五)对照 应有空白对照和已知标准阳性药物或治疗措施对照。,二、有关问题,(一) 动物选择 (二) 模型的建立 (三) 检测指标 (四) 测试方法 (五) 剂量要求,(六) 实验设计 (七) 统计处理 (八) 给药途径 (九) 客观总结,(一)动物选择,一般来说，主要药效学实验所选择的动物应是品系清楚、成年健康、雌雄各半、符合实验动物管理要求、且对药效学反映敏感的动物。但抗肝癌或

14、胃癌等药效学试验时就用有免疫缺陷的动物，如裸鼠。药效学试验是在动物身上进行的，因此动物的质量与药效关系密切，动物的种类、品系、年龄、性别和饲养管理等都有影响。,1.动物的预筛,大部分动物只要选用符合实验动物管理要求的动物就行。但有些药理实验还必须首先将这些动物进行过筛，即预筛。选择在一定药理反应指标内的动物，以免因个体差异太大而影响结果的评判，然后进行随机分组试验。 如观察药物对小鼠游泳、学习记忆和抗癫痫药的转棒试验等，都应先进行预筛。类似的还有镇痛试验用小鼠；镇咳试验用豚鼠进行电刺激嗽时约有5的豚鼠可对刺激无反应或不能发生复制反应，这些动物也应弃去；利尿药与抗慢性肾衰药试验用大鼠也需预筛，测

15、定无蛋白尿者方可入选使用。,2. 年龄的选择,一般选用成年动物。但有些实验要选用年龄不同的动物。 如观察药物对生长、发育、内分泌等作用时，以幼年动物为好；而观察抗衰老作用时，则宜用老年动物或衰老过程较快的模型动物。病毒性心肌炎体外模型的心肌细胞需用新生34 天SD大鼠的心脏所得的细胞悬液，病毒性心肌炎在体模型宜用34周龄BABLC 雄性小鼠，ip柯萨奇B3病毒感染而成；豚鼠致喘不仅要用纯种，而且体重宜小于200g的豚鼠引喘较敏感；抗肿瘤的药物中细胞毒类药物药敏试验用大鼠宜用34周龄，约5070g较宜；鸭乙型肝炎病毒试验需用1日龄北京雏鸭；减肥药试验用刚断乳的SD大鼠，约50g，用于营养性肥胖模

16、型。若是下丘脑性肥胖模型则用新生乳鼠，自出生头一天起sc l5谷氨酸钠造模。,3. 性别的选择,临床前药效学试验通常用雌雄各半动物。 但不少药效学试验需用雄性动物:如抗癫痫药的癫痫模型动物；抗动脉粥样硬化药和调血脂药的实验动物；精神药药效试验的动物；抗血小板聚集药常用雄性兔和大鼠，以避免雌性动物的性周期对实验结果的影响；抗凝血药最好用雄性动物；中毒性心肌炎在体模型用Wistar雄性大鼠；,3.性别的选择,观察药物对呼吸道分泌的影响一般用雄性小鼠；利尿药及抗利尿药实验用 大鼠；抗肾病药造模用雄性大鼠、兔或犬；抗结石药、抗前列腺增生药和肾上腺皮质激素类药物的有关代谢试验等均用雄性动物；抗痛风关节药动物模型用雄性大鼠和兔；抗风湿性关节炎药和抗炎免疫药的药效学实验也用雄性动物；抗梅毒螺旋体药用新西兰含兔；抗神经毒药药效学试验一般也用雄性动物。,3.性别的选择,有些药效学试验宜用雌性动物。如药物对雌性动物内分泌及生殖系统的作用当然用雌性动物。此外，镇痛药试验的热板法和足跖刺激法，由于阴囊部位对热较敏感，不用雄鼠而用雌性鼠。,