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1、大环内酯类抗生素调节免疫的机制及其临床应用,学员：曹兆流 指导老师：王卓,目录,缘起 主题 总结,缘起,2016.6.15病例讨论 老年患者（83）：支扩伴感染、AECOPD,哌拉西林-他唑巴坦钠 3750mg 2/日 WBC仍高,左氧氟沙星 0.3g 2/日,布地奈德、多索茶碱,乙酰半胱氨酸 8g 1/日,LOREM IPSUM DOLOR,头孢唑肟 3g 2/日,左氧氟沙星 0.3g 2/日,布地奈德、多索茶碱,头孢替安 3g 2/日,伏立康唑 0.2g 1/日,乙酰半胱氨酸 8g 1/日,痰孢子痰拉丝,LOREM IPSUM DOLOR,头孢替安 3g 2/日,伏立康唑 0.2g 1/日
2、,阿奇霉素 0.5g 1/日,异丙托溴铵+布地奈德+多索茶碱,转入我科,白蛋白,仍有黄痰、夜间气促,LOREM IPSUM DOLOR,头孢哌酮-舒巴坦钠 3g 1/12h,伏立康唑 0.2g 1/日,阿奇霉素 0.5g 1/日,异丙托溴铵+布地奈德+多索茶碱,白蛋白,黄痰、气促、啰音较前好转,转入我科,大环内酯简介,大环内酯类,沿用大环内酯类,新大环内酯类,阿奇霉素,罗红霉素,克拉霉素,14,15,14,大环内酯简介,大环内酯类抗菌的作用机制：,大环内酯简介,抗菌谱： G+、厌氧菌、支原体、衣原体等均有抗菌活性。 阿奇、罗红、克拉：流感嗜血杆菌、肺支或肺衣等的抗微生物活性增强、口服生物利用度
3、提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。 参考抗菌药物使用指导原则2015,大环内酯简介,耐药情况： 肺链对大环内酯类耐药率：63.2%-75.4% 肺链对阿奇霉素耐药率：88.1%-91.3% 肺链对克拉霉素耐药率：88.2% 肺支对大环内酯类也耐药，红霉素耐药率：58.9%-71.7%，阿奇霉素耐药率：54.9%-60.4% 参考CAP诊疗指南2016,大环内酯类简介,所有的大环内酯类药物说明书中均未涉及：免疫调节作用及相关临床应用！,大环内酯类免疫调节作用探究,十四及十五元环大环内酯类抗生素治疗弥漫性泛细支气管炎六例刘又宁 胡红 张金铭（1999年中国内科杂志9月第38卷
4、第9期）DPB：弥漫性泛细支气管炎 DPB诊断要点：、咳痰喘；、听诊啰音、水泡音、捻发音；、X线显示两肺弥漫分布的小结节影和CT可见小叶中心性结节影，往往肺过度充气，病情可进展为支气管扩张；、肺功能：FEV1%70%，肺活量，残气量（RV）%150%，PaO280mmHg，一氧化碳弥散量一般正常；、X线证实的慢性副鼻窦炎或有明确的既往史；、冷凝集效价1:64，抗原HLA-B54阳性【日本HLA-B54，中国、韩国HLA-A11】,大环内酯类免疫调节作用探究,6例，均符合DPB诊断标准。 3例：罗红霉素 1例：甲红霉素 1例：阿奇霉素 1例：红霉素 只有一例分离出铜绿假，使用了头孢他啶，其余均只
5、用了大环内酯类。 2W,大环内酯类免疫调节作用探究,大环内酯类免疫调节作用探究,分析认为： 冷凝集效价的升高被认为与免疫异常有关 , 而用大环内酯类药物治疗后下降,提示治疗机制可能与免疫调节作用有关。 治疗中大环内酯类是否存在抗感染作用？,大环内酯类免疫调节作用探究,DPB 早期多合并有流感嗜血杆菌感染 , 晚期为铜绿假单孢菌感染 ; 而大多数大环内酯类药物对前者作用有限 , 对后者根本无效。,大环内酯类抗生素提高趋化和吞噬能力降低SM暴露的单核细胞炎症,背景：硫芥吸入引起气道上皮细胞的凋亡和死亡以及气道炎症反应，细胞碎片被肺泡巨噬细胞有效的清除能够减少炎症的发生。大环内酯类抗生素能够通过调节
6、炎性细胞因子和介质的产生，并通过改善巨噬细胞功能的属性进行抗炎。本文通过研究4个常用大环内酯类药物阿奇，克拉、红霉素、罗红霉素，研究其对SM暴露的单核细胞的炎性因子和介质在体外产生的趋化和吞噬功能的改变。 结果： 、使用大环可降低SM暴露的单核细胞的趋化和吞噬的影响； 、使用大环能够使SM暴露的过表达炎性细胞因子下降50-70%； 、大环能很大程度上抑制过表达的一氧化氮合酶和SM暴露的一氧化氮活性。,大环内酯类免疫调节作用探究,大环内酯类抗生素对单核细胞吞噬作用的影响,吞噬作用,未暴露单核,SM暴露单核,Gao XG, et al. Pulmonary Pharmacology & Thera
7、peutics 23 (2010) 97106,大环内酯类免疫调节作用探究,大环内酯类抗生素抑制单核细胞炎性因子释放,大环内酯类免疫调节作用探究,大环内酯类抗生素降低单核细胞内NO活性,大环内酯类免疫调节作用探究,阿奇霉素能够提高COPD患者巨噬细胞的吞噬作用及甘露糖受体的表达,11例COPD患者,对照组为健康人群,研究目标： 1、阿奇霉素体外对吞噬细胞吞噬功能、甘露糖受体表达的影响； 2、检测MR、SP-D、MBL在COPD患者与对照组健康人群中表达； 3、阿奇霉素口服（250mg/d，连续5天；后1周2次，连续12周），评估AM的吞噬能力，MR、MBL、SP-D的表达、支气管上皮细胞凋亡等
8、。,阿奇霉素体外对吞噬细胞吞噬功能、甘露糖受体表达的影响,、阿奇霉素能够使甘露糖受体在体外的表达增加50% 、剂量增加，MR受体表达增长，有统计学意义,、MR障碍时，巨噬细胞吞噬功能下降； 、加入MBL后，巨噬细胞吞噬功能显著上升；,检测MR、SP-D、MBL在COPD患者与对照组健康人群中表达,阿奇霉素口服（250mg/d，连续5天；后1周2次，连续12周），评估AM的吞噬能力，MR、MBL、SP-D的表达、支气管上皮细胞凋亡等,MR受体,细胞凋亡,吞噬作用,抑制炎性因子的释放,调节炎症过程：抑制IL-8等炎症因子的释放，减轻炎症反应抗炎作用机制 抑制中性粒细胞的氧化爆发抑制中性粒细胞 加速
9、中性粒细胞的凋亡 抑制中性粒细胞的黏附作用,抑制炎症因子释放影响炎症级联反应 抑制炎症细胞激活和聚集抑制非典型病原体的粘附 细胞免疫调节机制 抑制中性粒细胞免疫调节的浓度相关性,大环内酯类的体液免疫调节,大环内酯类非抗菌临床应用,、Shimizu T等给10例哮喘患儿，罗红150mg，po，qd，8周，哮喘患儿咳嗽、支气管收缩均被抑制。 、Amayasu等报道成人过敏性哮喘：克拉200mg，bid，po，8周，患者症状，血及痰中嗜酸性粒细胞明显。,选取重度稳定期COPD患者56例，观察组：罗红150mg/d，po；克拉250mg/d，po；阿奇250mg/d，po，三选一，连续12周。对照组：
10、不使用任何药物。,大环内酯类抗生素免疫调节的总结,吞噬功能巨噬细胞 抑制炎症因子释放甘露糖受体表达吞噬功能细胞免疫调节 单核细胞 抑制炎症因子释放抑制单核NO释放抑制炎症因子释放免疫调节 中性粒细胞抑制中性粒细胞体液免疫- 气道黏液分泌,大环内酯类非抗菌临床应用,弥漫性泛细支气管炎【DPB】 囊性肺纤维化 慢性阻塞性肺疾【COPD】 支气管哮喘 慢性鼻窦炎、鼻息肉 支气管扩张等,总结：,大环内酯类抗生素除抗菌作用外，还具有免疫调节作用。大环内酯类抗生素免疫调节作用广泛应用于慢性炎症性呼吸系统疾病。,参考文献,1、刘又宁等，十四及十五元环大环内酯类抗生素治疗弥漫性泛细支气管炎六例，中华内科杂志
11、1999，9（38,），622-624 2、Gao XG, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 97106 3、AM J Respir Crit Care Mrd Vol 178.pp 139-148,2008 4、何志义，钟南山等，大环 内酯类抗生素在慢性肺炎症性疾病中的抗炎症作用，国外医学呼吸系统分册，2004，6（24）,353-355 5、程远雄、徐玲等，大环内酯类抗生素在呼吸道疾病中的免疫调节作用，今日药学，2013,10（23）699-701 6、刘秀花，大环内酯类抗生素的免疫调节作用研究进展，现代中西医结合杂志，2007,16（24）,3597-3598 7、范亚平，大环内酯类抗生素对支气管哮喘的免疫调节作用，国际呼吸杂志，2006,4（26）,307-308,THANK YOU !,
