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1、1 附录1： 无菌药品 第一章 范围 第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和 无菌原料药。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章 原则 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种 微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素， 无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性 绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查） 。 第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为
2、最终灭菌产品；部分或全部 工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物 料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步 生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生 物污染的风险。 第三章 洁净度级别及监测 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为
3、以下 4 个级别： A 级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在 2 其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36-0.54m/s（指导值） 。应当有数据证明单向流的状态并经 过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作A 级洁净区所处的背景区域。 C 级和D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态动态(3)洁净度级别 0.5m5.0
4、m(2)0.5m5.0m A 级(1)352020352020 B 级3520293520002900 C 级3520002900352000029000 D 级352000029000不作规定不作规定 注：注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒 子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级 别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒 子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法 可参照
5、ISO14644-1。 （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子 在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。 （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但 培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测： （一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日 常动态监控。 （二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对 A 级洁净区进行悬浮粒子监测。 生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可
6、能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和 3 模拟操作期间进行测试。A 级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事 件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m 的悬 浮粒子出现不符合标准的情况。 （三）在 B 级洁净区可采用与 A 级洁净区相似的监测系统。可根据 B 级洁净区对相邻 A 级洁 净区的影响程度，调整采样频率和采样量。 （四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 （五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。 （六）在 A 级洁净区和 B 级洁净区，连续或有规律地
7、出现少量5.0 m 的悬浮粒子时，应当 进行调查。 （七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520 分钟（指导值）自净后，洁净 区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。 （八）应当按照质量风险管理的原则对 C 级洁净区和 D 级洁净区（必要时）进行动态监测。 监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。 （九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净 度造成不良影响。 第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、 定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动
8、态取样应当避免对洁净 区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系 统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 洁净区微生物监测的动态标准(1)如下： 表面微生物 洁净度 级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（90mm） cfu /4 小时(2) 接触（55mm） cfu /碟 5 指手套 cfu /手套 A 级1111 B 级10555 C 级1005025 D 级20010050 4 注：注： （1）表中各数值均为平均值。 （2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进
9、行监测并累 积计数。 第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细 说明结果超标时需采取的纠偏措施。 第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。 洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例 C 级背景下的 局部 A 级 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） C 级 1.产品灌装（或灌封） ； 2.高污染风险(2)产品的配制和过滤； 3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或 灌封） ； 4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 。 D 级 1.轧盖； 2.灌装前物料的准备； 3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤 ；
10、 4.直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 。 注：注： （1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴 露数秒后方可密封等状况； （2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系 统中配制等状况。 洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 B 级背景下的 A 级 1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封） 、 分装、压塞、轧盖(2)等； 2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封 状态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合
11、、分装。 B 级 1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运； 2 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。 C 级 1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2.产品的过滤。 5 D 级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。 注：注： （1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 （2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在 C 级或 D 级背景下的 A 级送风环境中进行。A 级送风环境应当至少符合 A 级区的静态要求。 第四章 隔离操作技术 第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作
12、器及其所处环境的设计，应 当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设 备相连的全密封系统。 物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。 隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为 D 级 洁净区。 第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所 有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔 离系统的完整性。 第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检 漏试验。 第五章 吹灌封技术 第十七条 用于生产非最终灭菌产
13、品的吹灌封设备自身应装有 A 级空气风淋装置，人员着装 应当符合 A/B 级洁净区的式样，该设备至少应当安装在 C 级洁净区环境中。在静态条件下，此环 境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在 D 级洁净区环境中。 第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的 验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的 6 操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。 第六章 人员 第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁
14、净区外进 行。 第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品 的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如 外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。 第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人 员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。 第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污 染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取
15、 适当的措施。 第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁 净区。 第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样 和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： D 级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当 采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C 级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体 服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。 A/B 级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关
16、部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内， 应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡 胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应 7 为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 第二十五条 个人外衣不得带入通向 B 级或 C 级洁净区的更衣室。每位员工每次进入 A/B 级 洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。 操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。 第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污 染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。 第七章 厂房 第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B 级洁净区 的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。 第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部 位。门的设计应当便于清洁。 第二十九
