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1、帕金森病,北京天坛医院 冯涛,Who is Affected by Parkinsons Disease,全世界大约有2300万帕金森病患者,帕金森是常见病 中国目前大约有200万患者 到2030年可能增加到接近500万,帕金森在老年人中最常见 在其他年龄也可发生,帕金森在老年人中最常见 在其他年龄也可发生,帕金森病的主要病变部位在黑质,帕金森病的主要病变部位在黑质,帕金森病的主要病变部位在黑质,帕金森病的主要病变部位在黑质,帕金森病有哪些症状？,帕金森最常见的症状是运动障碍,核心的运动障碍 静止性震颤 肌强直 运动迟缓和减少 姿势和步态异常,震颤-容易被注意的症状,单侧起病。 静止性震颤：放
2、松时明显，运动或保持姿势时减轻。 震颤频率：4-6Hz. 有多种疾病也可出现震颤,EMG-震颤分析（美多芭服药前后比较）: 左为服药前，右为服药后1h,肌强直-容易忽略的症状,铅管样强直：均匀一致的阻抗。 齿轮样强直：如伴有震颤则其阻抗有断续的停顿感。,运动减少、缓慢 容易忽略，最核心的表现,随意运动始动困难、动作缓慢和活动减少。日常生活动作难以完成。 写字过小征：写字时颤动或越写越小。 面具脸：面肌张力增高，表情呆板。 行走时缺乏上肢联带运动。,姿势、步态异常 中晚期表现,身体前倾，肢体屈曲的特有姿势 慌张步态： 走路缓慢 步伐碎小 脚几乎不能离地 越走越快呈前冲状 不能即时停步,非运动症状
3、 植物神经功能障碍,排尿障碍 排尿次数增多 排尿不畅：误诊为前列腺增生 夜尿次数多：影响睡眠 胃肠道症状 上腹部不适 食欲减退 发作性腹痛 顽固性便秘,血压变化 体位性低血压 头晕 晕厥 血压一过性升高,非运动症状,精神症状 抑郁 常见 可能早于运动症状 焦虑 幻觉 生动的视幻觉 行为和性格改变,智能障碍 认知障碍常见，容易忽略 记忆障碍早期不严重 处理复杂事物的能力下降 晚期40%以上可合并痴呆,非运动症状,感觉障碍 肢体麻木、酸胀 腰痛 颈部僵硬 不宁腿综合征 夜间加重 无法形容的感觉异常 暂时活动后可缓解,非运动症状,对生活影响大 容易被忽视（患者和医生） 容易被误诊为其他疾病 诊断为前
4、列腺增生手术 诊断为胃溃疡 常被误认为是药物的副作用而停止服药 治疗不充分甚至没有治疗,诊断问题,患者常问的问题： 能否确诊是帕金森病？ 医生的困惑 有多种疾病与帕金森病类似 早期诊断难 临床诊断与病理诊断只有80%的一致率,帕金森病难以确诊的原因,有多种疾病与帕金森病类似 这些疾病称为帕金森综合征 帕金森病只是帕金森综合征中的一个类型 有的疾病可以转化为帕金森病 例如原发性震颤 帕金森病也可能包括不同的亚型 大多数有震颤，少部分无震颤 有的进展快，有的进展慢 有的药物疗效好，有的药物疗效不理想,如何诊断帕金森病,医学上的确诊指的是病理诊断 目前情况下需要有经验的医生 结合患者的症状、检查结果
5、等综合判断 目前还没有单一的检查可以确诊帕金森病 某些辅助检查可以帮助诊断,需要进行哪些检查，为什么？,血、尿、便常规，血生化检查 排除其他疾病，有助于监测潜在的药物副作用 身体其他器官的常规检查 血压、心律，必要时心电图 胸片 腹部超声 特别是有其他系统疾病的患者应充分检查治疗 甲状腺功能检查,头部MRI或者头CT 经常被忽略，患者不愿意做 用于排除其他可能与帕金森病类似的疾病 头部PET检查 目前诊断PD最灵敏的方法 诊断准确度高于仅根据临床表现的经验诊断 费用高，技术复杂，仅少数医院可完成,头部PET检查,多巴胺递质显像 18F-FDOPA-PET功能显像,18F-多巴被多巴胺能神经元吸
6、收并转化为18F-多巴胺； 18F-多巴PET反映突触前多巴摄取、脱羧并存贮过程。 18F-多巴吸收率与多巴胺能神经元数量相关。,多巴胺转运体显像 （11C-CFT PET）:PD H-Y 2期,多巴胺转运体（DAT）也是突触前多巴胺能末梢的重要标志。 DAT是一种位于多巴胺神经元突触前膜上的多巴胺转运蛋白，其功能是将释放至突触间隙的多巴胺通过主动转运再摄取回突触前，以保证突触的正常生理功能。 最常用的两个示踪剂是托品烷的衍生物（-CIT和FP-CIT）,用于诊断与鉴别诊断 18F-FDOPA-PET功能显像（A:对照。B:PD） 首发症状对侧壳核后部示踪剂缺如,用于诊断与鉴别诊断 DAT功能
7、显像：123I-CIT SPECT用于PD与ET的鉴别 在PD早期SPECT可显示纹状体DAT不对称的降低,用于诊断与鉴别诊断 DAT功能显像、D2受体功能显像联合比较: PD早期受体上调，MSA和PSP早期即D2受体下调,判断病情进展过程 多巴胺转运体显像,123I-FP-CIT (DaTSCAN) 左上：壳核和尾状核头的示踪剂正常吸收 右上：轻度下降 左下：中度下降 右下：严重下降,葡萄糖代谢显像 18F-FDG PET,可选择定量的18F-FDG PET检测PD和帕金森综合征的脑葡萄糖代谢特征。,对左旋多巴的治疗反应,左旋多巴治疗后有无疗效也是诊断是否是帕金森病的一种简单有效的指标 绝大
8、多数帕金森病患者服用左旋多巴后是有疗效的,如何判定对左旋多巴治疗是否有疗效,简单的问题,不同的答案 经常遇到的问题 患者对疗效期望值过高,当疗效没有达到其期望值时就告诉医生无效 医生以患者的描述为准,轻易地下结论 一些达到医学上认为有效的情况被认为是无效的，误导诊断，放弃有效药物 一旦认为药物有效就认为是帕金森病诊断无疑，实际有些其他疾病也有类似的治疗反应，还需要长期观察,帕金森患者对于左旋多巴疗效是不一致,有的起效快，有的起效慢 有的服用一次即有疗效 大多数需要数天甚至数周才有疗效 病情不同疗效不同 早期患者由于病情轻微，疗效反应不明显 中晚期患者服药后往往有较明显的疗效 左旋多巴剂量 一般
9、需要美多巴1/2以上才可以出现明确的疗效,科学的方法判断对于左旋多巴疗效,医学上一般应用“急性左旋多巴试验”的方法来评测 对服用左旋多巴剂量有规定：从低到高 对服用左旋多巴方法有规定：早期空腹，服用吗叮啉 对疗效的判定需要医生根据国际公认的标准逐项评测，并比较服药前后的差异 以改善30%为界限,多巴胺能反应性,多巴胺能反应性 指给予受试者一定剂量的左旋多巴、复方多巴或者多巴胺受体激动剂后，受试者临床表现（主要是帕金森样运动障碍）是否有变化以及变化的程度、时程等。 最早在1988年有文献报道。,多巴反应性的评价,评价多巴反应性的方法主要有 急性阿扑吗啡负荷试验：敏感度高，特异度低 急性左旋多巴负
10、荷试验：敏感度和特异度居中 慢性左旋多巴试验：敏感度低，特异度高 共识： 应用急性负荷试验进行评价 分歧： 急性负荷试验的方法和临界值,急性负荷试验的方法和临界值存在分歧,左旋多巴的剂量不统一采用“超阈值剂量” 日常有效剂量加50mg或者100mg。 日常早晨等效剂量的1.5倍 评价指标不统一： UPDRS量表 简单的运动试验（对指、行走） Webster量表,急性阶梯式左旋多巴试验,急性阶梯式左旋多巴试验,特点： 阶梯式多个剂量，有助于确定有效剂量。 给药后连续多点评价。 建立了多剂量下ROC曲线，根据Youden指数确定临界值。,急性阶梯式左旋多巴试验,诊断试验在早晨空腹完成，采用UPDR
11、S运动分量表评分。 该药物诊断试验共有5次，从小剂量开始“阶梯性给药”，每天完成一个药物剂量的观察。 复方多巴剂量依次为 50/12.5mg、100/25mg、150/37.5mg、200/50mg、300/75mg。,急性阶梯式左旋多巴试验,急性阶梯式左旋多巴试验,每个单剂量试验的程序： 晨起先进行UPDRS运动分量表评分作为基线 口服多潘立酮10mg准备 30分钟后服用复方多巴（每个剂量研碎溶于100200ml温水中） 其后每30分钟进行一次UPDRS运动部分评分至服药后4小时。 UPDRS运动部分的最大改善率（服药前基线评分服药后最低评分）/服药前基线评分。 在试验过程中监测心率、血压等
12、，记录不良反应。 根据具体情况完成多个剂量的试验,急性阶梯式左旋多巴试验结果,EMG-震颤分析（复方多巴服药前后比较）: 左为服药前，右为服药后1h,Figure 1不同剂量复方多巴下急性左旋多巴负荷试验的ROC曲线 红线：左旋多巴/苄丝肼100/25mg；绿线：左旋多巴/苄丝肼150/37.5mg； 蓝线：左旋多巴/苄丝肼200/50mg；紫线：左旋多巴/苄丝肼300/75mg。,急性左旋多巴试验最佳cut-off value,急性左旋多巴试验实例,Case 1：,张某某，女，53岁，湖北崇阳人 主诉：左肢抖动伴僵硬14年，右肢抖动伴僵硬11年 发病年龄：39岁 病程：14年 H-Y 分期：
13、2（开期），3（关期） UPDRS运动评分：19-21（开期），46-50（关期） 服用左旋多巴时间：4年 目前服药：美多巴0.25片，安坦0.5片，均8次/天； 剂末现象（临床评价）：有,急性左旋多巴负荷试验结果（levodopa100mg）,潜伏期：75-80min 开期：60-70min UPDRS运动改善率：60% UPDRS运动评分最低：19分,Case 2,基本情况：张某某，女，58岁，辽宁庄河人 主诉：右肢抖动、僵硬5年，左肢僵硬伴记忆力下降2年。 发病年龄：53岁 病程：5年 H-Y 分期：2期（开），2.5期（关） UPDRS运动评分：29-31（开），41-44（关） 服用
14、左旋多巴时间：3年 目前服药情况：美多巴125mg，tid; 金刚烷胺100mg, bid. 有无剂末现象（临床评价）：可疑,急性左旋多巴负荷试验结果（levodopa100mg） 连续观察：8am 服药，22pm终止，评测间隔30min,潜伏期：60-75min 开期时间：690min UPDRS运动最大改善率：36.4% UPDRS运动评分最低：28分,Case 3,基本情况：孙某某，男，66岁，江西退休教授 主诉：左肢抖动、僵硬、运动迟缓2年。 发病年龄：64岁 病程：2年 H-Y 分期：1期（开），1期（关） UPDRS运动评分：10（开），24（关） 服用左旋多巴时间：间断服用，不超
15、过1年 目前服药情况：目前未服抗PD药物 剂末现象（临床评价）：无,急性左旋多巴负荷试验结果（levodopa 200mg） 连续观察：8:30am 服药，15:30pm终止，评测间隔15min,潜伏期：25-30min 开期时间：350min UPDRS运动最大改善率：58.3% UPDRS运动评分最低：10分 对指计数：左侧改善率超过15%，右侧改善率在15%以内。,急性左旋多巴负荷试验结果(首发症状侧对指计数) （息宁200mg vs. 100mg）,多巴反应性评估的注意事项,检查者和患者应该对最佳开期有共识。 静止性震颤经常对多巴胺能药物抵抗或者需要超大剂量的患者不能耐受的药物。 很少
16、情况下患者不能耐受左旋多巴或者因为困倦等反应难以评价分数时，应该根据患者的病史、症状和影像学等综合评价。,进行这种“急性左旋多巴试验”需要一周的住院评测 如果急性试验是阴性的，重新评估诊断 如果考虑依然诊断帕金森病，还需要继续观察 国外的标准是每天服用复方多巴1000毫克，最长6个月 国内没有标准,帕金森病的生物学标记物,1.影像学指标 功能影像:PET和SPECT 经颅超声 2.临床诊断实验： 多巴胺能反应性:评价多巴替代治疗的效应 嗅觉 神经电生理 3.生化和遗传检测,治疗,常用的治疗方法,药物 西药：有效的方法，服用方法对疗效影响大 中药：争议较大 手术 脑起搏器：效果肯定，但需选择合适的患者和时机 细胞刀：具有破坏性，暂时有效，长期问题较多 基因和细胞移植： 试验中，疗效和副作用方面争议多 康复治疗 辅助方法,对“西药”的误解,患者常有的疑虑： 西药副作用大，长期服药失效 目前治疗PD药物 目的在与恢复体内的代谢平衡 属于“补充替代治疗” 补充的是人体内本来就有，必需的，但不能制造导致缺乏，或者相对过多的物质,正确看待药物副作用,
