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1、6-8-2009,第十三章 程序性细胞死亡与细胞衰老,第一节 程序性细胞死亡 第二节 细胞衰老,机体结构,细胞增殖,细胞分化,细胞凋亡,细胞信号转导,染色体,（DNA与蛋白质的相互作用）,衰老,第一节 程序性细胞死亡,细胞死亡往往受到细胞内某种由遗传机制决定的“死亡程序”控制，所以也被称为程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）。一、动物细胞的死亡 （一）细胞凋亡(apoptosis) （二）细胞坏死(necrosis) （三）细胞自噬(autophagy)二、植物细胞与酵母细胞的程序性死亡(自学) （一）植物细胞的程序性死亡 （二）酵母细胞的程序性死亡,1. 细
2、胞凋亡的概念和特性,细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程，也常常被称为细胞程序死亡（programmed cell death， PCD）。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬，不引起炎症反应。,PRIZED Horvitz, and Sulston share Physiology or Medicine Nobel （2002） “for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death”,1090 131= 959(cells),（一）细胞凋亡,1
3、. 细胞凋亡的概念和特性 2. 细胞凋亡的生理意义 3. 细胞凋亡的检测方法 4. 细胞凋亡的分子机制诱导凋亡的因子 （1）Caspase （2）Caspase依赖性的细胞凋亡 （3）Caspase非依赖性的细胞凋亡 （4）生死抉择：细胞凋亡的调控,细胞凋亡的形态学特征,凋亡的起始 细胞表面：特化结构消失，细胞间 接触消失； 细胞膜：完整，保持选择通透性； 细胞质：线粒体大致完整，核糖体脱离内质网，内质网膨胀与质膜融合； 细胞核：染色质固缩，沿核膜分布。 凋亡小体（apoptotic bodies）的形成 细胞表面：发泡，泡状或芽状突起逐渐分离形成单个的凋亡小体 核染色质断裂成片段，与细胞器一
4、起被细胞质膜包被。 凋亡小体被邻近吞噬细胞吞噬 特点：细胞质膜保持完整。内含物不外泄，也不引发肌体的免疫反应。,正常细胞,凋亡过程、凋亡小体,细胞凋亡的形态学特征,细胞凋亡与细胞坏死的形态学对比,Apoptosis,Necrosis,细胞凋亡的生理意义,细胞凋亡对个体的正常发育，自稳态的维持，免疫耐受的形成，肿瘤监控等多种生理及病理过程具有重要意义。, In development, homeostasis, tumor surveillance, and the function of the immune system.,细胞凋亡的生理意义,细胞凋亡对个体的正常发育，自稳态的维持，免疫耐受
5、的形成，肿瘤监控等多种生理及病理过程具有重要意义。, In development, homeostasis, tumor surveillance, and the function of the immune system.,95%,细胞凋亡的检测方法,（1）形态学观察（2）DNA电泳（3）TUNEL测定法（DNA断裂的原位末端标记）（4）彗星电泳法（comet assay）（5）流式细胞分析,细胞色素C诱导细胞凋亡Lane 10 h21 h32 h43 h54 h6Control7Marker,DNA变化,细胞凋亡的分子机制,物理性因子,化学性因子,生物因子,生物因子,Caspase,(
6、1)存在于细胞质中具有类似结构的一类蛋白酶,Active site: Cysteine Cleavage site: Asparatic acid,Cysteine Asparatic acid specific protease,Aps-Xxx,天冬氨酸特异性的半光氨酸蛋白水解酶,(2) 哺乳动物细胞Caspase家族成员白介素前提活化：-1， -4凋亡起始者：-2，-8，-9，-10，-11 凋亡执行者：-3，-6，-7 应答死亡信号， 执行细胞死亡程序起始Caspase 活化,执行Caspase的底物 核酸内切酶，细胞支架蛋白，核酸内切酶，参与DNA修复的酶（PARP）,（2）Caspa
7、se依赖性的细胞凋亡, 由死亡受体起始的外源途径,DD: 死亡结构域（death domain） DED：死亡效应结构域（death effector domain）,DISC：死亡诱导信号复合物 （death inducing signaling complex）, 由线粒体起始的内源途径,细胞色素C的释放与Bcl-2蛋白家族（Ced9同源物）调控有关,（2）Caspase依赖性的细胞凋亡,Bcl-2蛋白家族,（3）Caspase非依赖性的细胞凋亡,AIF：凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor）,（3）Caspase非依赖性的细胞凋亡,AIF：凋亡诱导因子（apo
8、ptosis inducing factor） Endo G: 限制性内切核酸酶G（endonuclease G）,（4）生死抉择：细胞凋亡的调控,1.,2.,1.,（4）生死抉择：细胞凋亡的调控,NF-B, IAP, Bcl-2, P53,（二）细胞坏死,细胞凋亡和细胞坏死的区别 形态变化 生理后果,（二）细胞坏死,（三）细胞自噬,自噬过程的信号调控途径,（一）植物细胞的程序性死亡,植物细胞PCD的分子机制还不甚清楚，与动物细胞相比，植物死亡细胞的残余物被细胞壁固定在原位，不是被周围细胞吞噬，而是被自身液泡中的水解酶消化。在过敏反应中：可观察到染色质凝聚，DNA 降解为50Kb片段，细胞质膜
9、及液泡膜皱缩破裂，质壁分离，末期细胞内含物泄露到质外体中。在管状细胞分化的PCD过程中，细胞壁增厚，随着液泡膜的破裂，核DNA被迅速降解，细胞内含物被水解消化，最后仅剩细胞壁。能诱导植物细胞发生PCD的因素有多种，主要包括活性氧和植物激素等。,（二）酵母细胞的程序性死亡,酵母细胞PCD的形态学特征与动物细胞凋亡类似：DNA 发生凝聚、边缘化和断裂，细胞色素c从线粒体释放等。研究表明酵母细胞PCD机制与动物细胞的凋亡机制有类似之处。但还未发现类似动物细胞Caspase的关键执行因子。酵母PCD的生理意义，有研究者认为单细胞生物“主动自杀”能够清除适应不良的个体以及控制群体的数量，特别是在应急状态
10、下能够将有限的营养供给具有最佳适应性的个体。,第二节 细胞衰老,一、细胞衰老的概念及特征 二、细胞衰老的分子机制 （一）复制衰老的机制 （二）胁迫诱导的早熟性衰老 （三）单细胞生物的衰老 三、细胞衰老与个体衰老和癌症的关系（自学）,一、细胞衰老的概念及特征,细胞衰老（cell ageing, cellsenescence）一般含义是复制衰老（replicative senescence, RS），指体外培养的正常细胞经过有限次数的分裂后，停止分裂，细胞形态和生理活动发生显著改变的现象。Hayflick界限： Hayflick的工作表明，细胞，至少是培养的细胞，不是不死的，而是有一定寿命的；他们
11、的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是著名的Hayflick界限。,细胞衰老过程形态结构方面的变化,主要表现在细胞皱缩，膜通透性、脆性增加，核膜内折，细胞器数量特别是线粒体数量减少，胞内出现脂褐素等异常物质沉积，最终出现细胞凋亡或坏死。 （一）细胞核的变化：核增大，核膜内折，染色质凝聚、固缩、碎裂、溶解 （二）内质网的变化：rER总量减少 （三）线粒体的变化：数量减少，体积增大 （四）致密体的生成：由溶酶体或线粒体转化来 （五）膜系统的变化：粘度增加，流动性降低此外，细胞间的间隙连接减少，连接的膜内颗粒聚集体变小。,（一）复制衰老的机制,（二）胁迫诱导的早熟性衰老,氧化性损伤理论:该理
12、论认为，代谢过程中产生的活性氧基团或分子（reactive oxygen species，ROS）引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。ROS主要有三种类型： O2-，即超氧自由基； OH-，即羟自由基； H2O2。它们的高度活性引发脂类、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤，从而导致细胞结构的损伤乃至破坏。清除ROS，就可以延长寿命。,（三）单细胞生物的衰老,芽殖 酵母细胞核糖体rRNA基因，通过同源重组，一个环形拷贝的rDNA从染色体上分离出来形成ERC（染色体外的环形DNA extra chromosomer DNA cycle），ERC在其后的细胞周期中不断复制。在酵母细胞有丝分裂后期，ERC几乎不进入子细胞，而在母细胞中逐代积累，可达到约1000个拷贝。推测ERC的积累掠夺了DNA正常复制和转录所需的重要物质，从而抑制了细胞的生长，使酵母细胞衰老。,细胞生物学课程安排,6月8日：细胞程序化死亡与细胞衰老 6月11日：细胞分化与基因表达调控（一） 6月15日：细胞分化与基因表达调控（二） 6月18日：细胞社会的联系 6月22日：复习,
