口服抗糖药物的应用1

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1、口服抗糖药物的应用,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,口服降糖药物,分类 促胰岛素分泌剂：磺脲类和格列奈类 非促胰岛素分泌剂：双胍类、噻唑烷二酮类和-糖苷酶抑制剂 其他：GLP-1 DDP-4 中药 有典型的症状或有严重的高血糖，饮食和生活方式改变很难使血糖控制达标者，应及时采用药物治疗 临床上常常需要不同作用机制

2、的口服药联合治疗,各类口服抗糖药的作用部位,非磺酰脲类 磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 噻唑烷二酮类,二甲双胍 噻唑烷二酮类,口服抗糖药适应证,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,口服降糖药非适应症,1 T1DM 2 有严重并发症的T2DM 3 孕妇 4 哺乳期妇女 5 大手术围手术期 6 全胰腺切除术后,安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人,口服药的选择原则,磺脲类药物,主要药物 格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列

3、美脲 作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2% 不良反应 使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者 体重增加 注意事项 肾功能轻度不全者可选用格列喹酮 依从性不好者建议选择每日一次服用的药物,Glimepiride 格列美脲,Meglitinide 氯茴苯酸,Chlorpropamide 甲苯磺丁脲,Gliclazide 格列奇特,Nateglinide 那格列耐,Glipizide 格列吡嗪,Glibenclamide 格列苯脲,Gliquidone 格列喹酮,Repaglinide 瑞格列耐,胰岛素促泌剂,磺酰脲类,苯甲酸类,磺酰脲基团,苯酸

4、胺基团,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺酰脲类降糖药,第一代 SU氯磺丙脲 ( Diabinese，Chlorpropamide ) 1.0 g/片，常用剂量： 0.1 - 0.5，1次/日甲

5、苯磺丁脲 ( D860 ，Tolbufimide ) 0.5 g/片，常用剂量：0.5 - 1.0，2-3次/日,SU,与胰岛 细胞的特异受体结合，增加葡萄糖刺激 的胰岛素释放，增强外周组织胰岛素受体的敏感 性，抑制肝脏葡萄糖的输出及对胰岛素的清除， 降低血浆中游离脂肪酸的浓度 多种途径降低血糖,第二代 SU 格列本脲 ( 优降糖，Glibenclamide ) 2.5 mg/片，常用剂量：1.25 - 5 mg，1-3次/日格列齐特（达美康，Gliclazide ) 80 mg/片，常用剂量：40 - 80 mg ，1-3次/日格列吡嗪 ( 美吡达，Glipizide ) 5 mg/片，常用

6、剂量：5 - 10 mg，3次/日格列喹酮 ( 糖适平，Gliqiudone ) 30 mg/片，常用剂量：30 - 60 mg，2-3次/日甲磺二冰脲 ( 克糖利，Glibornuride ) 25 mg/片，常用剂量：12.5 - 25 mg，2-3次/日,磺酰脲类降糖药,SU,瑞易宁格列吡嗪控释片 5 mg/片采用推-拉渗透泵（GITS）系统研制达美康 MR格列齐特缓释片 30mg/片采用亲水基质羟丙甲基纤维素包被由格列齐特、二水羟磷酸钙-糊精-麦芽糖组成的复合剂,特 殊 口 服 降 糖 药 制 剂,24小时体内药物浓度稳定 低血糖发生率低 仅需每日服药 1 次,特点,新一代磺脲类降糖药

7、,格列美脲, 格列美脲 ( Glimepiride，亚莫利，迪北 )1 mg/片，2 mg/片，常用剂量：1-6 mg，1次/日,磺脲类降糖药的优缺点,优点： 1、品种、剂型多，易于临床医生选择 2、降糖效果确实，治疗起效快 3、主要增加胰岛 细胞胰岛素的项分泌 4、易于保持体重，对消瘦糖尿病患者尤为有益 5、价格低廉缺点： 1、直接作用于胰岛 细胞，加速其损伤，有继发性失效 2、过量易引发低血糖，体重增加 3、胰外作用，尚待进一步评价,应用磺脲类降糖药的注意点, 需在饮食控制和运动的基础上加用SU； 用药剂量应由小至大，切勿过量； 老年患者宜选用作用时间短、作用缓和的品种； 继发或原发SU失

8、效者应尽早改用或伍用胰岛素治疗； 注意与其它药物之间的交互作用； 磺胺类药物过敏者慎用SU类降糖药。,副作用：低血糖 过敏反应肝功能损害血小板减少胃肠道反应,磺脲类药物药代动力学,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量 日服次数 格列本脲 1.25-15 mg 12次 格列吡嗪 2.5-30mg 12次 格列齐特 40240 mg 12次 格列喹酮 15120mg 23次 格列美脲 18mg 1次,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意,磺脲类药物总

9、结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,格列奈类药物,主要药物：瑞格列奈、那格列奈 作用机制及特点： 刺激胰岛素的早期分泌 吸收快、起效快和作用时间短 降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5% 不良反应: 可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻,瑞格列奈的结合位点,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时,9

10、2% 经粪胆途径排出， 小于8经肾脏排出,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大剂量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,瑞格列奈疗效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,

11、瑞格列奈疗效与其他药物比较,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 1.5mg/dL，女性1.4mg/dL 或肾小球滤过率60ml/min/1.73M2),双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Managemen

12、t of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为12小时半衰期为48小时从肾脏中清除,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适

13、用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖,噻唑烷二酮类药物,主要药物： 马来酸罗格列酮、盐酸吡格列酮 作用机制： 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5% 其他作用：马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病 不良反应: 体重增加、水肿、增加心衰风险 单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险 注意事项：监测肝功能,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增

14、殖体激活受体 )促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64 经粪胆途径排泄23,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,- 糖苷酶抑制剂,主要药物：阿卡波糖、伏格列波糖 作用机制： 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖 适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8% 其他作用： 防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病 可能降低IGT者发生心血管疾病的风险 不良反应: 胃肠道反应 单独服用通常不会发生低血糖,