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1、1,药物相互作用及注 射剂配伍变化,2,药物相互作用：是指某一种药物的作用由于其他化学物质的存在而受到干扰，而改变了药物原有的理化性质、体内过程或组织对药物的敏感性等，从而改变了药物的药理效应或毒性效应。,概 念,3,体内 药物动力学方面的相互作用；药效学方面的相互作用； 体外 配伍变化。,药物相互作用包括,4,药物相互作用结果及临床意义,药物相互作用结果？,有益,有害,如：厄贝沙坦片 氢氯噻嗪片 阿莫西林克拉维酸钾 复方新诺明多用于新药研发和医师联合用药!,如：利福平和避孕药 ： 避孕失败西立伐他汀和吉非贝齐： 横纹肌溶解克拉霉素和地高辛： 洋地黄中毒 青霉素G和维生素C: 配伍禁忌 临床医
2、师、药师、护师比较关注!,狭义指药物相互作用,5,药物动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个环节。药物动力学相互作用的后果是影响药物在作用靶位的浓度，导致药效增强或减弱。,药动学方面的相互作用,6,胃肠道PH值的影响； 螯合作用的影响； 吸附作用的影响； 胃肠运动的影响； 食物的影响； 削弱肠吸收功能的影响； 其他因素的影响。,影响药物吸收的相互作用,7,竞争蛋白结合部位改变组织的分布量,影响药物分布的相互作用,8,药酶诱导剂：能使药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速、导致药效减弱的药物。典型药物如：巴比妥类、卡马西平、利福平等。 药酶抑制剂：抑制或减弱药酶活性，减慢其他药物代谢、导
3、致药效增强的药物。典型药物如：氯霉素、西咪替丁、红霉素、甲硝唑、甲氧苄啶等。,影响代谢的相互作用,9,特非那丁 CYP3A4抑制剂 阿司咪唑 CYP3A4抑制剂 西沙必利 CYP3A4抑制剂 米贝拉地尔 二氢吡啶类钙拮抗剂 西立伐他汀 吉非罗齐,因相互作用撤出市场药物,10,酶 底物 诱导剂 抑制剂CYP1A2 对乙酰氨基酚 茶碱 香烟 烟熏食物 环丙沙星 依诺沙星 诺氟沙星 CYP2C 氨苯砜 地西泮 苯妥英 地塞米松 苯巴比妥 胺碘酮 西咪替丁 CYP2D6 受体阻滞剂 奥美拉唑 未发现 氟西汀 帕罗西汀三环类抗抑郁药 舍曲林CYP2E1 对乙酰氨基酚 乙醇 乙醇 异烟肼 双硫仑 CYP3
4、A4 环孢霉素 胺苯砜 地西泮 卡马西平 糖皮质激素 西咪替丁 依曲康唑酮康唑 洛伐他汀 维拉帕米 苯巴比妥 苯妥英 酮康唑 大环内酯类华法林 利福平 硝苯地平 维拉帕米,人体肝脏中P450酶的特征,11,改变尿液的酸碱度干扰药物肾小管分泌,影响药物排泄过程的相互作用,12,排入肾小管腔的药物，可通过被动扩散方式被肾小管再吸收。脂溶性高的药物，较易穿透肾小管的细胞膜被再吸收，尿中排泄少。酸性药物在酸性环境或碱性药物在碱性环境时，解离少，肾小管再吸收增加，尿中排泄减少。酸性药物在碱性环境或碱性药物在酸性环境时，解离多，肾小管再吸收少，尿中排泄增加。如： 苯巴比妥、水杨酸类中毒时可以静滴碳酸氢钠，
5、碱化尿液，可使排泄加快。,改变尿液的酸碱度而影响排泄,13,两种酸性药物或两种碱性药物，他们分别竞争酸性系统或碱性系统，妨碍其中一药向肾小管管腔的分泌。如：丙磺舒与青霉素均为酸性药物，同用时丙磺舒可竞争性占据酸性转运系统，阻碍青霉素经肾小管的分泌，因而延缓青霉素的排泄，使其发挥较持久的效果。双香豆素与醋磺己脲相互作用，后者在体内发生蓄积作用，导致低血糖。,干扰药物肾小管分泌影响排泄,14,相加 相加是指两药联合应用所产生的效应等于或接近两药之和。如磺胺甲恶唑和甲氧苄啶联合使细菌叶酸代谢双重阻断；亚胺培南和西司他丁，西司他丁阻断亚胺培南被肾脏的肾肽酶破坏；维生素C促进铁剂吸收；乙胺丁醇延缓利福平
6、和异烟肼的耐药性。协同 又称增效是指两药联合应用所显示的效应明显超过两药之和。如贝那普利片和氢氯噻嗪片协同降压。 拮抗 是指两药联合应用所产生的效应小于其中单独应用一种药物。如酚妥拉明和肾上腺素合用时，酚妥拉明阻断-受体作用，从而逆转肾上腺素的升压作用，转为降压作用。如果-受体阻断剂和肾上腺素作用时，作用正好相反。,药效学方面的相互作用,15,药效学作用方式,影响药物对靶位的作用 改变电解质平衡 作用于同一生理系统或生化代谢系统,16,注射剂配伍变化,17,多种药物混合组合注射，由于各药物间的物理、化学等相互作用等原因，可影响医疗质量，甚至威胁病人的生命质量。因此研究注射剂配伍变化的原因，防止
7、配伍变化的产生对提高临床合理用药水平有重要指导意义。,研究注射剂配伍变化的目的,18,可见配伍变化：包括溶液混浊、沉淀、结晶及变色。 不可见配伍变化：包括水解反应、效价下降、聚合变化等。肉眼不能直接观察到直径50um以下的微粒等。可潜在影响药物对人体的安全性和有效性。,配伍变化分类,19,注射液溶媒组成改变：某些注射剂内含有非水溶剂，若把这类药物加入水溶液中，由于溶媒性质的改变而析出药物产生沉淀，如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中，可析出氯霉素沉淀。,产生沉淀的原因,20,电解质的盐析作用：主要是对亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出。
8、如两性霉素B注射剂与氯化钠注射液合用可发生盐析作用而沉淀，所以溶媒是葡萄糖注射液。,产生沉淀的原因,21,pH值改变：5%硫喷妥钠10ml加入5%葡萄糖注射液500ml中则产生沉淀，系由于pH值下降所致。直接反应：头孢菌素类与Ca 2+、Mg 2+等形成难溶性螯合物析出沉淀。,产生沉淀的原因,22,变色是由于化学作用产生新的有色产物所致。酚类化合物水杨酸及其衍生物，以及含酚基的药物如肾上腺素与铁盐发生络合作用，或受空气氧化都能产生有色物质，异烟肼或维生素C与氨茶碱、多巴胺与苯妥英钠等合用均可导致颜色改变。,变 色,23,青霉素水溶液在30放置24小时，效价下降56%，青霉烯酸含量增加200倍，
9、使用时须新鲜配制。乳酸根离子可加速氨苄西林的水解，氨苄西林在含乳酸根的乳酸钠林格注射液中，4h效价损失20%。,效价下降,24,如氨苄西林1%（W/V）的储备液，放置期间除发生变色、溶液变粘稠外，还可能形成沉淀。这是由于形成聚合物所致。,聚合反应,25,根据注射药物的理化性质，将预测符号分为7类。AI类 为不溶性的酸性物质制成的盐，与pH值较低的注射液配伍时易产生沉淀。如青霉素类头孢菌素类等。BI类 为水不溶性的碱性物质制成的盐，与pH值较高的注射液配伍时易产生沉淀。如红霉素乳糖酸盐、盐酸氯丙嗪、磷酸可待因、利血平、盐酸普鲁卡因等。,注射剂配伍变化预测,26,AS类 为水溶性的酸性物质制成的盐
10、，其本身不因pH值变化而析出沉淀。如维生素C、氨茶碱、葡萄糖酸钙、甲氨喋呤等。BS类 水溶性碱性物质制成的盐，其本身不因pH值变化而析出沉淀。如苯肾上腺素盐酸盐、硫酸阿托品、盐酸多巴胺、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、马来酸氯苯那敏等。,注射剂配伍变化预测,27,N类 为水溶性无机盐（如氯化钾）或水溶性不成盐的有机物（如葡萄糖），其本身不因pH值变化而析出沉淀，但可导致AS、BI类药物产生沉淀。这类物质还包括碳酸氢钠、氯化钠、葡萄糖氯化钠、甘露醇等。,注射剂配伍变化预测,28,C类 为有机溶媒或增溶剂制成不溶性注射液（如氢化可的松），与水溶性注射剂配伍时，常由于溶解度改变而析出沉淀。该类药物还有氯
11、霉素、维生素K1、地西泮等。,注射剂配伍变化预测,29,P类 为水溶性的具有生理活性的蛋白质（如胰岛素），pH值变化、重金属盐、乙醇等都影响其活性或使产生沉淀。该类物质还包括增压素、透明质酸酶、催产素、肝素钠等。,注射剂配伍变化预测,30,AI、BI型注射液产生沉淀的pH值可用Henderson-Hasselbalch缓冲平衡式计算弱酸性药物的盐：pHp=pKa+lg(S-S0) / S0弱碱性药物的盐：pHp=pKa+lgS0 /(S-S0)式中：S药物总溶解度；S0未解离药物的溶解度。均以mol/L计算。,注射剂配伍变化预测,31,注射剂配伍组合后应进行灯检，观察输液瓶中有无可见配伍变化。
12、在滴注过程中要巡回观察配伍组合瓶内是否产生迟发型可见配伍变化。注射剂配伍组合后应尽快应用，以免放置过程中药物疗效下降，不良反应增加等不可见配伍变化发生。注射剂配伍操作应在洁净空气100级环境下进行。注射剂配伍的稳定性试验必须按照临床组合浓度进行，所用分析检测方法必须可靠，以确保临床用药的安全与可靠。,注射剂配伍变化的实际应用,32,输液治疗,据统计，我国住院病人的90、门诊病人的50需要输液治疗，输液治疗时间已占到住院治疗时间的70。国际医学界公认，用药时能口服的不选择肌肉注射，能肌肉注射的不选择静脉输液，这一原则是在大量循证医学证据的支持下形成的。,33,输液治疗关注的问题,输液中加入药物过
13、多 中药注射剂不良反应 溶媒或配置方法不规范 药物之间存在配伍反应 注意输液滴注速度,输液中避免加入过多的药物， 防止不良反应增加,静脉输液配伍应注意，混合输液的药物种数越多，配伍禁忌发生率越高，在不清楚输液对某种药和的影响时，应将该药分别应用。 静脉输液由于药品本身的质量问题、给药途径以及操作方式，药物的相互作用等多种原因，若使用不当，除可发生药理性能变化外，也常发生物理和化学性质的变化，破坏原有性状，降低疗效，增加毒性，使治疗失败或产生严重不良反应。,34,正确使用中药注射剂,有关的法规 卫生部关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知（卫医政发200871号） 中药注射剂临床使用基
14、本原则 中成药临床应用指导原则,35,卫生部关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知（卫医政发200871号）,医疗机构要加强对中药注射剂临床使用的管理。要求医护人员按照中药注射剂临床使用基本原则，严格按照药品说明书使用，严格掌握功能主治和禁忌症；加强用药监测，医护人员使用中药注射剂前，应严格执行用药查对制度，发现异常，立即停止使用，并按规定报告；临床药师要加强中药注射剂临床使用的指导，确保用药安全。 医疗机构要加强中药注射剂不良反应（事件）的监测和报告工作。要准确掌握使用中药注射剂患者的情况，做好临床观察和病历记录，发现可疑不良事件要及时采取应对措施，对出现损害的患者及时救治，并按照
15、规定报告；妥善保留相关药品、患者使用后的残存药液及输液器等，以备检验。,36,中药注射剂临床使用基本原则,选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。 辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。 严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。 严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。 用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。 对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。 加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。,
