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1、滤泡淋巴瘤治疗进展,范磊 江苏省人民医院 血液科 2016.01.15 威海,滤泡淋巴瘤：惰性淋巴瘤的一种,滤泡淋巴瘤是西方最常见的惰性淋巴瘤 占美国成人NHL的大约35%，在世界范围内大概是22% 1 自然病程较长，患者生存较好，近十年滤泡淋巴瘤的生存由于美罗华的引入得到大幅的提高2-4,大宗的回顾性研究表明 (1972-2002) 滤泡淋巴瘤的生存得到不断的提高 4 5年 OS 从64%提高到95%,1.Ganti AK, et al. Oncology (Williston park). 2005;19:213-228.2. Fisher RI, et al. J Clin Oncol.
2、 2005;23:7565-7573. 3. Swenson WT, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5019-5026. 4. Liu Q, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1582-1589.,OS,FFS,Yrs,0,5,10,15,20,25,0,Percentage,20,40,60,80,100,滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2,血液学分会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013;34(9):820-824. Dreyling M, et al. Ann Oncol 20
3、14; 25 Suppl 3:iii76-82. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,GELF肿瘤负荷标准 (满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷),Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphoma
4、s, version 5, 2014.,由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致,初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略,*肿瘤负荷按GELF肿瘤负荷标准进行评估 #预后按滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2进行评估，预后不佳指FLIPI中、高危即FLIPI1分 治疗指征上NCCN指南以及中国指南与ESMO略有差异，详见下页 #对于放疗是否加全身免疫化疗目前还有争议，对于I-II期高肿瘤符负荷或FLIPI(1分)的患者可一线选择联合免疫化疗,临床表现为侵袭性，临床治疗参照DLBCL的治疗策略,WHO分级,Ann
5、 Arbor分期,推荐治疗方案,治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展,治疗目标：治愈,滤泡3级,滤泡1-2级,I-II期 5%-10%,III-IV期 90%-95%,患者分层,高肿瘤负荷* 或预后不佳#,低肿瘤负荷 或预后良好,R化疗放疗+,局部放疗或观察等待(放疗的不良反应 多于临床获益),血液学分会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版). 中华血液学杂志 2013;34(9):820-824. Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82. NCCN Clinical Practice Guidelines in
6、 Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,无治疗指征,有治疗指征,观察等待，出现症状可考虑R,非老年或 虚弱患者,老年或 虚弱患者,R+化疗,R单药或联合单药化疗 或R联合简化化疗,R维持 治疗2年,初诊1-2级滤泡淋巴瘤,I-II期 低负荷FL,III-IV期FL，II期FL有大包块或者B症状,根治性治疗 放疗 RTX RTX+放疗化疗,无症状 低肿瘤负荷,有症状 高肿瘤负荷,观察等待,免疫化疗 IFRT,CR or PR,巩固维持治疗 美罗华维持,GELF Criteria,进展 vs 争议,主要
7、存在的问题和争议： 早期低肿瘤负荷的患者是否必须采用根治性治疗？晚期没有治疗指证的患者，在美罗华时代是否继续采用观察等待的策略？,单纯放疗在早期FL中的价值,177例I-2期FL患者(1961-1994) 其中I期患者占41%，II期占59% 所有患者都接受累计野/扩大野或者是全淋巴结照射，剂量为35-50Gy,Michael P et al. JCO 1996, 14:1282-1290,中位随访7.7年，最长随访31年,中位生存时间为13.8年 10和15年生存64%和44%,单独放疗真的能治愈早期FL吗？,单独放疗真的能治愈早期FL吗？,研究结果,纳入1967-2006年期间的708例I
8、-II期FL患者 所有患者以治愈为目的接受20Gy剂量的放疗，其中182例患者（26%）接受的是化疗联合放疗，并且大多数是CHOP方案 对于526例单独接受放疗的FL患者，CR率是98.7%，10年的复发率是51.3% 所有患者的10年总生存是65%（放疗+化疗：66%；放疗 65%） 其中49例患者发生疾病类型转化（14.6%） 没有报告继发肿瘤的发生,利妥昔单抗序贯IFRT治疗早期FL,研究内容,纳入标准： 36例I-II期FL患者 治疗方法为利妥昔单抗每周一次四周后序贯IFRT，中位接受剂量30.6Gy 中位年龄49岁，FLIPI 0-1 36人 Bulky 0人研究结果： RTX+IF
9、RT没有严重治疗相关毒性 35人治疗后最佳反应为CR 中位随访7年，34例患者存活，其中24例仍然为CR，死亡两人为死于肺癌（吸烟者） OS和FFS分别为94%，67%,Ruella MFA Blood 2011; 118:a3699.,W&W也能获得长期生存,10年人有56%不需要治疗,中位OS 19.1年10年OS 86%,早期FL各种治疗方法生存比较,美国医师对于I期FL患者的治疗选择,Jonathan W JCO 2009 27(8):1202-1208,初诊1-2级滤泡淋巴瘤,I-II期 FL,III-IV期FL，II期FL有大包块或者B症状,根治性治疗 放疗 RTX RTX+放疗化
10、疗,无症状 低肿瘤负荷,有症状 高肿瘤负荷,观察等待,免疫化疗 IFRT,CR or PR,巩固维持治疗 美罗华维持,GELF Criteria,主要存在的问题和争议： 早期低肿瘤负荷的患者是否必须采用根治性治疗？晚期没有治疗指证的患者，在美罗华时代是否继续采用观察等待的策略？,选择W&W治疗的理由,有3个随机对照临床研究对比W&W和积极治疗对于预后的影响所有三个临床研究的结论都没有得出积极治疗可以获得OS优势的结论 W&W vs ProMACE-MOPP+STNI1 W&W vs Prednimustine/IFNa2 W&W vs Chlorambucil3中位从诊断到治疗时间 2.5-3
11、 年,1.Young et al,semin hematol,1988 2.Brice et al, J Clin Onc,1997 3. Ardeshna et al, Lancet, 2003,总生存没有差异,到第二次化疗时间瘤可然组短于W&W组(p=0.01),Ardeshna et al, Lancet, 2003,因此W&W被最新的NCCN推荐为II期具有大包块或者晚期滤泡淋巴瘤没有治疗指证的首选处理方式同时W&W给临床医师一个观察滤泡淋巴瘤自然病程的机会英国前瞻性研究表明大约20%的FL患者可以超过10年以上不治疗但是以上所有的数据都来自于前美罗华时代,单药美罗华治疗,目前有一个前
12、瞻随机对照临床研究对比W&W和RTX有一个随机对照临床研究对比不同剂量RTX的临床价值以上两个临床研究的研究终点除了经典的各种生存外还纳入了生活质量的指标,III/IV无症状患者中用美罗华与观察等待比较,无症状FL患者, IIIV期 1, 2, 3a级 N = 463,随 机 分 组,* 美罗华 375 mg/m2 每2月一次，维持2年 4 x 美罗华单药治疗在美罗华维持治疗疗效明确前中止。,主要终点: 开始新的治疗（如放化疗）,Ardeshna K, et al. Blood 2010; 116:Abstract 6.,反应率（7个月） A 6%B 74% C 88% 随访率 3年 A 48
13、%未接受化放疗B 80% 未接受化放疗 P0.001C 91%未接受化放疗 3年无疾病进展率 A 33%B 60% P0.001C 81%,观察等待 vs. 美罗华立即治疗,Ardeshna KM, et al. Blood 2010; 116:Abstract 6.,生活质量数据有待公布,观察等待策略已经受到挑战？,观察等待: 总生存期,HR (单用利妥昔单抗 vs W+W) = 0.63; 95%CI = 0.21, 1.92; p = 0.42 HR (单用利妥昔单抗 + 维持治疗vs W+W) = 0.84; 95%CI = 0.32, 2.18; p = 0.72 HR (单用利妥昔
14、单抗 + 维持治疗 vs 单用利妥昔单抗) = 1.21; 95%CI = 0.37, 3.97; p = 0.75,Ardeshna KM, et al. Blood 2010; 116:Abstract 6.,生活质量（QoL）分析初步结果,部分患者存在焦虑或者抑郁状态（分别为13%和3%）。至中期分析为止，使用美罗华组患者较W&W存在较少焦虑状态。使用美罗华对于生活质量没有负面影响。,联合免疫化疗（R+化疗）,目前尚没有前瞻性研究头对头，对比W&W和R+化疗在低肿瘤负荷FL患者没有随机对照临床研究对比W&W和R+化疗R+化疗相对于单纯化疗可以显著延长FL患者的PFS和OS基于以上多项临床
15、研究结果，我们推测：早期低肿瘤符合FL患者接受R+化疗有可能最大可能的提高患者的预后，但是需要前瞻性的临床研究验证,FL治疗方式的演变FL治疗目标的改变,FL治疗方式的演变FL治疗目标的改变,利妥昔单抗前时代晚期FL的治疗 (Stanford 40年分析),1334例1960-2003年在Stanford大学医学中心接受治疗的1-2级FL患者回顾分析，患者分为4组代表了4个治疗时代： 时代1：前蒽环类(1960-1975)，时代2：蒽环类(1976-1986)，时代3：积极化疗/嘌呤类似物(1987-1996)，时代4：利妥昔单抗(1997-2003),Tan D, et al. Blood
16、2013;122:981-987.,利妥昔单抗显著提高FL患者生存,时代1：1960-1975 ( n=180)，mOS 11.0年 时代2：1976-1986 (n=426)，mOS 11.0年 时代3：1987-1996 (n=471)，mOS 18.5年 时代4：1997-2003 (n=257)，mOS 未达到 总体：mOS 13.6年,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,P 0.001,OS,时间 (年),Tan D, et al. Blood 2013;122:981-987.,(Stanford 40年分析),Federico M, et al. JCO 2013,Phase III Study of R-CVP versus R-CHOP versus R-FM as first-line therapy for advanced-stage follicular lymphoma: final results of the FOLL05 trial from the Fondazione Italiana Linfomi,
