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1、PD-1/PDL-1单抗的临床应用,PP-PM-CN-0707,刘军清,安阳地区医院,复杂的肿瘤：免疫系统,Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10.,传统治疗锦上添花,Checkpoint抑制剂开疆辟土,肿瘤细胞抗原释放(肿瘤细胞),肿瘤抗原提呈,启动和激活 (APCs和T细胞),T细胞转运至肿瘤 (CTLs),T细胞浸润进肿瘤,T细胞识别肿瘤细胞,杀灭肿瘤细胞,肿瘤通过多种机制发生免疫逃逸,肿瘤抗原表达下调 与免疫细胞Cross-talk导致微环境中的免疫抑制增强 免疫抑制性细胞因子水平升高 免疫检查点蛋白(checkpoint p
2、rotein)过表达，如PD-1/PD-L1,Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6580-7.,免疫检查点抑制剂可有效治疗肿瘤,Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.,CTLA-4是一种白细胞分化抗原，也是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，是目前被认为较有希望的新的免疫抑制药物。,绪论,肿瘤逃逸是目
3、前肿瘤免疫治疗公认的障碍。患者肿瘤细胞自身的缺陷和免疫系统的功能障碍一起作用促进了肿瘤的疯狂生长。T细胞在免疫治疗肿瘤的过程中处于中心地位，如果能调动体内的杀伤武器，那将是最有效的也是最安全的治疗肿瘤的途径。肿瘤的免疫逃逸机制与机体对肿瘤的免疫应答之间存在着极为复杂的关系。肿瘤免疫治疗的过程中早期肿瘤特异性的CD8+T细胞是激活的，随着肿瘤生长到后期失去了杀伤的功能；IFN-r的分泌功能持续增强，肿瘤产生抵抗力。总而言之，无论是通过调节因子还是免疫细胞的修饰都是为了极大限度的提高病人自身的免疫系统反应。不但要在体内激活原有自身的免疫系统反应，还要让已经调动的反应持续增强才是免疫治疗肿瘤的策略。
4、T细胞的活化除了需要通过APC递呈MHC-抗原肽给抗原特异性T细胞提供第一信号外，还需要一系列协同刺激分子提供第二信号，进而才能使T细胞达到生理活化阈值产生正常的免疫应答，这在理论上更好地解释了免疫系统对自身和非自身抗原产生免疫学应答时精确而微妙的调节机制。如果缺少共刺激分子提供的第二信号，将会导致T细胞的无反应性或特异性免疫耐受甚至进入凋亡，因此，正性和负性协同刺激信号的调节及两者之间的平衡在极体免疫应答的整个过程中起着重要的调节作用。,5,PD-1/PD-L1简介,程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD
5、-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。多种肿瘤细胞表面表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。,PD-L1(B7-H1)属于B7家族，具有IgV和IgC样区、跨膜区及胞浆区尾部，PD-L1与其T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用；该分子具有广泛的组织表达谱，在一些肿瘤细胞系上有较高的表达
6、，许多研究均表明其与肿瘤的免疫逃逸机制相关。肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，且表达广泛，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。转染PD-L1基因的P815肿瘤细胞系在体外可抵制特异性CTL的裂解，将其接种小鼠体内后具有更强的致瘤性和侵袭性。这些生物学特性均可通过阻断PD-L1而逆转。敲除PD1基因的小鼠，阻断PD-L1/PD-1通路，则接种肿瘤细胞不能形成肿瘤。通过阻断PD-L1/PD-1信号通路可有效抑制肿瘤生长，可根据此设计新的对肿瘤免疫逃逸的治疗方案，来加强T细胞对肿瘤的杀伤作用。,7,PD1（programmed death-1）最初是在凋
7、亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。目前，PD-1的配体被证实有两个，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC).PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs）、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，且许多癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显上调。应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PD-L1蛋白的表达，且PDL1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关
8、。,8,PD1/PDL1在肿瘤免疫治疗中的作用,在抗肿瘤免疫中，通常遵循肿瘤特异性T细胞活化、T细胞增值、肿瘤浸润和T细胞记忆应答加强的步骤。研究表明，肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的APCs表达的PD-L1均可经PD-1/PD-L1信号通路抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活化，下调T细胞介导的肿瘤免疫应答。因此，干预PD-1/PD-L1信号有望成为肿瘤免疫治疗的新策略。PD-L1单抗能有效抑制局部肿瘤生长；阻断PD-1/PD-L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增值，发挥杀伤肿瘤细胞的作用；阻断肿瘤细胞上相关PD-L1信号可上调浸润CD8T细胞IFN-R的分泌，表明PD-1/PD-L1信号通路的阻断在以诱导免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥作用；选择抗PD-L1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效加强肿瘤疫苗的免疫激活作用，减弱肿瘤微环境对疗效的影响；,9,
