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1、ASCO精选 （2010)复旦大学附属 肿瘤医院 李 进,晚期大肠癌靶向治疗新进展,MACRO:贝伐珠单抗维持治疗一线治疗晚期大肠癌 2. COIN:西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的化疗治疗晚期大肠癌,MACRO研究 XELOX 联合贝伐珠单抗后继续化疗与贝伐珠单抗维持治疗的随机对照III 期临床研究,J. Tabernero E. Aranda, A. Gomez, B. Massut, J. Sastre, A. Abad, M. Valladares, F. Rivera, M J. Safont, E. Diaz-Rubio,On behalf of the Spanish Cooper
2、ative Group for the Treatment of Digestive Tumors (TTD),方案设计：XELOX+A 对比 XELOXA A,J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),A组: XELOX + BEV q3w 直到 PD (n=239),随机入组,既往未曾治疗的转移性结直肠癌,Avastin q3w 直到 PD,B组 XELOX + Avastin q3w x 6 周期 (n=241),主要终点: PFS非劣效性 次要终点：OS, ORR 和安全性,研 究 目 的,通过贝伐珠的维持治疗，降低化疗毒性，同
3、时保持同样的治疗效果。,确认的有效率 (RECIST),Patients %,Xelox-Bev (N = 239),s/a Bev (N = 241),46 %,49 %,Odds ratio (95% CI) = 0.89 (0.62-1.27),疗 效 分 析,J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),无进展生存时间,总生存时间,MACRO 研究：安全性,J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),结 论,MACRO研究达到其主要研究终点。mCRC一线治疗中XELOX+贝伐珠
4、诱导治疗后继以贝伐珠单药维持治疗，PFS不劣于XELOX贝伐珠持续治疗。,COIN 研究西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的化疗 治疗晚期大肠癌Maughan TS, Adams RA, Smith C, Seymour M, Wilson R, Meade A, Fisher D, Madi A, Cheadle J, Kaplan R on behalf of the MRC COIN Trial InvestigatorsNCRI Colorectal Clinical Studies Group,试验设计,XELOX 或 FOLFOX,随机,既往未曾治疗的mCRC (n= 1630),XEL
5、OX 或 FOLFOX + 西妥昔单抗,66% XELOX; 34% FOLFOX,入组1630位患者，1316位患者进行KRAS检测，729位KRAS野生型,COIN question 1,主要终点：总生存时间 KRAS： 12,13 和 61 位点无突变的患者次要终点 KRAS 突变以及其他所有患者的总生存 无进展生存 有效率 生活质量 健康经济评估,目的：西妥昔联合奥沙利铂为基础的化疗能否改善总生存？,KRAS 野生型患者的OS (最初分析)和PFS,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,Survival,362,306,238,149,80,42,17,3,B,367,31
6、6,250,154,83,44,19,1,A,N patients at risk:,0,6,12,18,24,30,36,42,Time (months),Arm A (OxFp),Arm B (OxFp + cetux),HR point estimate = 1.038 95% CI = (0.90, 1.20) 2 = 0.18; p = 0.68,总生存,无进展生存,361,249,103,42,22,9,6,0,367,245,92,41,18,11,6,1,0,6,12,18,24,30,36,42,Time (months),HR point estimate = 0.959
7、95% CI = (0.84, 1.09) 2 = 0.27; p = 0.60,Arm A (OxFp),Arm B (OxFp + cetux),无疾病进展:KRAS, NRAS, BRAF突变,366,200,59,21,8,4,2,0,340,204,61,24,7,2,1,0,Time (months),野生型,突变型,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,Survival,292,220,94,37,19,8,5,0,Arm B,289,200,75,35,18,11,6,1,Arm A,No at risk,0,6,12,18,24,30,36,42,Time (mo
8、nths),Arm A (OxFp),Arm B (OxFp + cetux),HR = 0.922 95% CI = (0.80, 1.07) 97% CI = (0.78, 1.09) p = 0.36,0,6,12,18,24,30,36,42,Arm A (OxFp),Arm B (OxFp + cetux),HR = 1.079 95% CI = (0.95, 1.23) 97% CI = (0.93, 1.25) p = 0.33,有效率,0.88 (0.72, 1.08),1.05 (0.75, 1.46),428,153,10,000/l,10,000/l,所有患者,性别,年龄
9、,转移病灶,治疗方案,亚组,男,女,65岁,0/1,2+,Xelox,OxMdG,581,408,173,338,243,230,351,391,190,数量,0.92 (0.78, 1.10),0.87 (0.71, 1.07),1.02 (0.74, 1.41),1.00 (0.80, 1.26),0.81 (0.62, 1.06),0.73 (0.55, 0.97),1.07 (0.86, 1.33),1.02 (0.82, 1.26),0.72 (0.53, 0.98),HR (95% CI),西妥昔有益,西妥昔无益,1,0.25,0.5,2,4,交互 p-值,P=0.381,P=0.
10、222,P=0.036,P=0.103,预设的亚组分析（野生型患者的PFS）,WBC,P=0.411,无疾病进展：不同氟尿嘧啶,(OxMdG 比 XELOX) HR p=0.07,KRAS野生型患者,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,生存估计,0,6,12,18,24,30,36,42,48,XELOX,XELOX + 西妥昔,XELOX (n=485),0,6,12,18,24,30,36,42,48,OxMdG,OxMdG + 西妥昔,OxMdG (n=244),时间 (月),HR=1.06,HR=0.77,时间 (月),0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,消
11、化道毒性的增加导致了 卡培他滨的减量 因为消化道的毒性，B 组的卡培他滨剂量从1000降低到 850 mg/m2 。,Xelox:,OxMdG,所有患者报告的三级以上的腹泻,P-值,vs OxMdG,B组,B 比 A,P=0.005,20%,11%,P=0.030,P0.001,26%,15%,所有患者,P=0.002,P80% 患者检测了KRAS, NRAS 和BRAF 43% KRAS 突变; 4% NRAS 突变; 8% BRAF突变奥沙利铂化疗基础上加用西妥昔: 所有人群 增加了非血液学毒性 OS 或 PFSKRAS野生型患者 增加了非血液学毒性OS无变化 (最初终点) , PFS无变化 增加了有效率,亚组分析发现，西妥昔联合奥沙利铂在下列情况对患者有益： KRAS 野生型, 较少的转移病灶 (0/1 个转移病灶), 静脉持续滴注5-FUKRAS, BRAF 和 NRAS 的突变是独立于西妥昔单抗的预后因素。,COIN研究的结论（2）,谢 谢！,
