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1、1,第二讲 传出神经系统药理学,第五章 传出神经系统药理概论 第六章 胆碱受体激动药 第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 第八章 M胆碱受体阻断药 第九章 N胆碱受体阻断药 第十章 肾上腺素受体激动药 第十一章 肾上腺素受体阻断药,2,第五章 传出神经系统药理概论,第一节 概述 第二节 传出神经系统的递质和受体 第三节 传出神经系统的生理功能 第四节 传出神经系统药物的基本作用及其分类,3,第一节 概述,神经系统按解剖学分类 中枢神经系统 周围神经系统,传入神经系统传出神经系统,传出神经系统,自主神经系统,运动神经系统,交感神经（神经节离效应器较远）,副交感神经（神经节离效应器近）,（植物神
2、经系统）,支配骨骼肌,支配心脏、平滑肌和腺体等效应器,5,传出神经按递质分类,胆碱能神经： 1.全部自主神经的节前纤维 2.运动神经 3.副交感神经的节后纤维 4.少数交感神经节后纤维（支配汗腺和骨骼肌血管舒张的神经） 去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维,Ach Ach 腺体、平滑肌、心脏ACh NE 心脏、血管、平滑肌ACh Ach 汗腺 Ach 肾上腺髓质Ach 骨骼肌,传出神经分类模式图,交感神经,7,由胃肠道壁内神经成分组成，具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。它在结构和功能上不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似，但仍属于自主神经系统的一个组成部分。,肠神经
3、系统,8,第二节 传出神经系统的 递质和受体,当神经冲动达到神经末梢时，在突触部位从末梢释放出化学传递物，称为递质。通过递质作用于次一级神经元或效应器的受体，发生效应，从而完成神经冲动的传递过程。 作用于传出神经系统的药物主要是在突触部位影响递质或受体而发挥作用。,9,一、传出神经系统的递质,化学传递学说的发展1921年Loewi通过离体双蛙心灌流实验证明递质的存在。 当刺激甲蛙心使迷走神经兴奋时，甲蛙心受到抑制，这时将甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，则乙蛙心也表现出抑制。这就说明甲蛙心迷走神经兴奋时，必定释放出一种抑制性物质，才能使乙蛙心也受到抑制。 后来证明这种物质就是乙酰胆碱。,10,突触：神
4、经末梢与下级神经元 或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括：,突触后膜,突触间隙,受体,突触前膜,囊泡,递质,突触前膜：传出神经末梢靠近突触间隙的细胞膜。 突触间隙：神经末梢与次一级神经元或效应细胞之间的细小间隙。 突触后膜：次一级神经元或效应细胞靠近突触间隙的细胞膜。,传出神经突触的超微结构,11,神经末梢突触的种类,运动终板：运动神经与骨骼肌的接头（也称终板），突触间隙约为1520nm。终板的突触后膜有许多皱褶，其中聚集着胆碱酯酶，能迅速水解已释放的乙酰胆碱。在神经末梢内靠近突触前膜处，聚集着很多直径为2050nm的囊泡，囊泡内含有大量递质乙酰胆碱。 膨体：交感神经末梢分成许多细微的神经
5、纤维，分布于平滑肌细胞之间。这些细微神经纤维都有稀疏串珠状的膨胀部分，称为膨体。膨体中含有线粒体和囊泡等亚细胞结构，一个膨体内囊泡的数目约在1000个左右。囊泡内含有高浓度的去甲肾上腺素。,12,递质的生物合成和贮存 乙酰胆碱,胆碱乙酰化酶在细胞体内形成并沿轴突转运至末梢。 乙酰辅酶A在末梢线粒体内合成，须先与草酰乙酸缩合成枸橼酸盐，才能穿过线粒体膜进入胞质液中，然后在枸橼酸裂酶的催化下再形成乙酰辅酶A。 胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成乙酰胆碱。随即进入囊泡并与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中 。,13,去甲肾上腺素(NE),酪氨酸羟化酶,酪氨酸,多巴胺（DA）,囊泡,多巴胺羟化酶,
6、多巴脱羧酶,多巴（dopa）,贮存,去甲肾上腺素,14,递质的释放,胞裂外排：现认为当神经冲动到达末梢时，产生除极化，引起Ca2+内流促使靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔，通过裂孔将囊泡内的递质、ATP和蛋白质等排出至突触间隙。每一囊泡约含有100050000分子乙酰胆碱或约10000分子去甲肾上腺素。 量子化释放：骨骼肌或平滑肌细胞有自发性小终板电位或接头电位，由于这种电位幅度很小，故不会引起动作电位和效应，而每一量子相当于一个囊泡的释放量。冲动到达时，可有上百个囊泡同时外排，才引起动作电位和效应。,15,神经冲动的传递和递质释放(胞裂外排),神经冲动 到达神经末梢 突
7、触前膜去极化 Ca2+内流 囊泡膜与突触前膜融合 递质释放入突触间隙,突触后膜,突触间隙,受体,突触前膜,囊泡,递质,Ca2+,16,递质作用的消失,乙酰胆碱作用的消失： 主要是被神经突触部位的胆碱酯酶水解，一般在释放后一至数毫秒之内即被此酶水解而失效。,17,去甲肾上腺素作用的消失,摄取1（uptake1）：神经末梢的摄取，是一种主动转运机制，能逆浓度梯度而摄取内及外源性去甲肾上腺素。其摄取量为释放量的75%90%，摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚可进一步被摄取入囊泡，贮存起来以供下次的释放。部分未进入囊泡的去甲肾上腺素可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（mono-amine oxidase,
8、MAO）破坏。为贮存型摄取。 摄取2 （uptake2） ：非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素。此种摄取之后，即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）和MAO所破坏。为代谢型摄取。 此外，尚有小部分去甲肾上腺素释放后从突触间隙扩散到血液中，最后被肝、肾等的COMT和MAO所破坏。,18,自主神经递质的合成、储存、释放和降解 比较,19,二、传出神经系统的受体 传出神经系统受体的命名,能与乙酰胆碱结合的受体，称为乙酰胆碱受体，可分为 M胆碱受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药
9、较为敏感，故这部分受体称为毒蕈碱（muscarine）型胆碱受体。 N胆碱受体：位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱比较敏感，故这些部位的受体称为烟碱。（nicotine）型胆碱受体 能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体。肾上腺素受体又可分为 肾上腺素受体（受体） 肾上腺素受体（受体）,20,传出神经系统受体亚型和效应 1、胆碱受体,21,胆碱受体亚型特点,22,2、肾上腺素受体,能选择性与NE受体结合，根据对阻断药的反应，分型和型 型肾上腺素受体（受体）： 根据受体对选择性激动药和拮抗药的亲和力不同，可将 受体分为1和2受体 型肾上腺素受体 （受体） ：主要分布在交
10、感神经节后纤维所支配的效应器，可分为3种亚型。,23,肾上腺素受体亚型特点,24,传出神经系统受体功能及其分子机制,肾上腺素受体和M胆碱受体属于G-蛋白偶联受体。N胆碱受体属于配体门控离子通道型受体。近年由于单克隆抗体和DNA重组等技术的应用，许多受体的一级结构得以阐明；受体后的分子机制也逐渐阐明。,人体1-肾上腺受体：含477氨基酸，肽链跨膜7次，N端在细胞外，C端在细胞内，胞内带短线的是丝氨酸，能被磷酸化。黑实心圆是人体1、2受体所共有的氨基酸，在跨膜区较多。,NM烟碱受体：5个亚基各含约450个氨基酸，此5个肽链形成一个跨膜的环，在细胞内固定于细胞骨架上，每一肽链跨膜4次，N端和C端都位
11、于胞外部。肽链在胞外被糖基化。在胞内被磷酸化，导致受体脱敏。2个单位各有1个Ach结合位点，二者都结合1分子Ach后，钠通道开放，细胞除极兴奋。,受体后分子机制示意图：,28,第三节 传出神经系统的生理功能,机体的多数器官、组织均接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配，在多数情况下，此两类神经兴奋所生产的效应是相反的、相互拮抗的，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经的效应通常会显现出来。 近年来，在受体水平的研究中，发现两类神经的功能并非截然分割，而是互相调节和互相制约的。例如有些去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经突触前膜可能兼具抑制性的受体和M受体，既受其本身所释放递质的反馈性调节，也受其
12、生理拮抗性神经元所释放的递质的控制。,29,第三节 传出神经系统的生理功能,去甲肾上腺素能神经兴奋：即递质NE与受体作用时，心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高，支气管和胃肠道平滑肌松弛、瞳孔扩大等。这些变化，有利于机体适应环境的急剧变化。胆碱能神经兴奋：即递质Ach与受体作用时，节后纤维兴奋的效应与交感神经兴奋的作用基本上相反，心收缩力减弱、心率减慢及传导减慢，支气管和胃肠道平滑肌收缩、瞳孔缩小、腺体分泌增加等；节前纤维兴奋还可引起神经节兴奋和肾上腺髓质分泌的增加；运动神经兴奋引起骨骼肌收缩。,30,31,32,第四节 传出神经系统药物的 基本作用及其分类,一、传出神经系统药物基本作用
13、 （一）直接作用于受体 ：激动或阻断 （二）影响递质 1、影响递质生物合成：密胆碱，-甲基酪氨酸 2、影响递质释放：麻黄碱，间羟胺，氨甲酰胆碱 3、影响递质的转运和贮存： 利舍平囊泡摄取NE递质耗竭 4、影响递质的生物转化：胆碱酯酶抑制剂,33,二、 传出神经系统药物分类,传出神经系统药物种类繁多，但它们药理作用的共性不外是影响传出神经系统的功能： 或是拟似药（激动药） 或是拮抗药（阻断药）,34,二、传出神经系统药物分类,35,第六章 胆碱受体激动药,胆碱受体激动药与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。 按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：M胆碱受体激动药N胆碱受体激动
14、药,36,第一节 M胆碱受体激动药,胆碱酯类 M、N受体均兴奋，但以M受体为主 拟胆碱生物碱类 主要兴奋M胆碱受体,37,第一节 M胆碱受体激动药 一、胆碱酯类,乙酰胆碱（Ach） 是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解，在体内为胆碱酯酶迅速破坏， 且作用十分广泛，选择性差，故无临床实用价值，仅作为研究的工具药使用。 但了解其生理、药理作用，将便于学习和掌握胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理。,38,乙酰胆碱（Ach） 【药理作用】,心血管系统 血管扩张：Ach对抗NE引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性，如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消失 减慢心率 减慢房室结和浦肯野纤维
15、传导 减弱心肌收缩力 缩短心房不应期 胃肠道平滑肌兴奋；膀胱排空；腺体分泌增加；缩瞳、调节近视 神经节兴奋、全部节后纤维兴奋、肾上腺素释放；骨骼肌收缩 外周给药很少产生中枢作用 支气管收缩,39,第一节 M胆碱受体激动药 一、胆碱酯类,醋甲胆碱：对心血管系统作用明显；临床主要用于口腔粘膜干燥症。 卡巴胆碱：对膀胱和肠道作用明显，可用于术后腹胀气和尿潴留（皮下注射，禁用静注） ；由于副作用多，阿托品解毒效果差，目前主要局部滴眼用于青光眼。 贝胆碱：用于术后腹胀气、胃张力缺乏症及胃滞留等。,40,第一节 M胆碱受体激动药 二、生物碱类,包括毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱（天然）；震颤素（合成）毛果芸香碱 又名匹鲁卡品（pilocarpine），是从毛果芸香属植物中提出的生物碱，其水溶液稳定，也能人工合成。 毛果芸香碱选择性兴奋M受体，对眼和腺体的作用最强，对心血管系统无明显影响。,41,【药理作用】,1、对眼的影响 （1）缩瞳作用 （2）降低眼内压：用于青光眼的治疗。 （3）调节痉挛：引起近视，但作用维持时间短。 2、腺体：汗液和唾液分泌明显增加。 【临床应用】: 青光眼 闭角型 开角型(早期) 虹膜炎：与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。 其他：颈部放射后的口腔干燥、阿托品中毒的解救 【不良反应及注意事项】,毛果芸香碱,42,M胆碱受体激动药对眼的作用,
