nsaid相关性胃肠粘膜损伤防治

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1、NSAID相关性 溃疡的防治,黄曜勇息烽县中医医院,NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs,肿瘤,外科,血管,NSAIDS,风湿,呼吸,心内,目前NSAIDs广泛用于临床 所涉及的学科:,消化,神经,让阿司匹林 更广泛地服务于大众,美国迈阿密大学 Hennekens教授,NSAIDs广泛用于临床 但副作用大大限制了其使用,每5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现1例呕血病例,但阿司匹林每治疗1000例患者， 每年就会阻止19例严重血管事件的发生,弊,利,主要副作用 糜烂性食道炎 糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出

2、血:1-2%,下消化道损伤及出血,使用NSAID的患者易患反流性食管炎,Reflux esophagitis LA Grades AD.,反流性食管炎: 内镜下可见食管粘膜破坏，上皮化生 在因患骨关节炎而使用非选择性 NSAIDs的患者中，糜烂性食管炎的患病率为21%.,A,B,C,D,NSAID-相关消化性溃疡,多数口服非选择性NSAID 的病人每次服药后都会引起一些胃损害； 大约 1530%的使用 NSAID的患者每次服药后都会产生内镜可见的溃疡，这些溃疡通常都很轻微 ； 与非选择性NSAIDs 比较，COX-2 选择性 NSAIDs 减少消化性溃疡的发生率。那些暴露于危险因子或同时需要服

3、用小剂量阿司匹林的患者仍然有可能发生消化性溃疡。,Photo reproduced from the Interactive Atlas of Gastroenterology Hawkey Silverstein et al 2000,致 病 机 制,NSAID对胃粘膜的损伤机制,局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内系统作用:,花生四烯酸,前列腺素,COX,生理,病理炎症,1,2,阿斯匹林,NSAIDs胃粘膜损伤,临床特点 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛 1536% 以并发症起病 58% 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果 发现糜烂或溃疡病变占48% PU以胃

4、溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡,NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素,服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39,NSAIDs胃粘膜损伤风险,用药时间好发阶段：治疗最初的3个月 1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性 1月危险指数2.8 长期使用 发生率增加,NSAIDs胃粘膜损伤风险,2，剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶Aspirin片剂,剂型并不能改变其胃粘膜损害危险,争议!,剂量增加是否加重不良反应 ？,NSAIDs胃粘膜损伤风险,3，剂量剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险增加 低剂

5、量Aspirin也可发生,低剂量Aspirin的安全性？,观察903例心血管疾病长期服用Aspirin患者 低剂量 75225mg/d 平均随访45月,上消化道出血住院41例(4.5%) 危险因素 有PU或UGI出血史(RR 3.1) Aspirin剂量100mg/d (RR 1.8) 安全因素 同时服用抑酸药(RR 0.22) 同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73),Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,Weil et al 1995,Aspirin, alone or with another NSAID, in

6、creases the risk of upper GI complications,NSAIDs胃粘膜损伤风险,NSAID药物种类非选择性 吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有选择性 美洛西康、尼美舒利高选择性 COX-2抑制剂 昔布类,非选择性NSAIDs发生GI损伤风险,Ann Rheum Dis 2004；637：59,COX-2抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析 GI风险低于传统的NSAID 特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布） 心肌梗塞、血管栓塞 潜在预防结肠腺瘤发展,COX-2抑制剂,2006年9月美国FDA公告指出: NSAIDs基本

7、上都有 潜在的心血管风险 消化道出血风险罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险FDA（Food and Drug Administration）要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,Laine et al gastrol2004,127(2),服用非选择性NSAIDs 发生消化性溃疡的危险性与服用非COX-2选择性 NSAIDs合用小剂量阿司匹林是一样的,对照组 n=410,阿司匹林 n=406,罗非昔布 + 阿司匹林 n=399,布洛芬 n=400,累积溃疡发病率 (%),* p0.001 ve

8、rsus placebo + aspirin,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,*,*,COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害 给予非选择性NSAID产生粘膜损害 研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达 COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎 选择性COX2抑制剂可加重,界限不清,国外医学内科分册2002,243,1120,NSAIDs胃粘膜损伤风险,Hp与NSAID 相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastricht

9、-2005共识,HP阳性有用药史,HP阳性无用药史,HP阴性有用药史,HP阴性无用药史,PU的发生率各50,Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S,根据HP感染及NSAID用药,Huang et al 2002,HP感染与使用 NSAID相互增加发生消化性溃疡的风险,发生溃疡病人的比例 (%),NSAID users,controls,100,80,40,20,0,60,H. pylori- positive n=180,H. pylori- negative n=205,H. pylori- positive n=127,H. pylori- nega

10、tive n=149,NSAID users,controls,怎样预防副作用？?,患者一定要用吗？,心内医生,消化医生,预防NSAIDs的副作用,攻击因子胃酸/胃蛋白酶幽门螺杆菌感染NSAID吸烟,防御因子粘液-碳酸氢盐屏障粘膜屏障粘膜血流 前列腺素上皮细胞新生,攻击因子增强,防御因子减弱,攻击因子增强 + 防御因子减弱,格 言无酸便无溃疡。无酸，无Hp, 便无溃疡。NSAID溃疡,消化性溃疡病因认识的演变,1，胃粘膜保护剂:米索前列醇 2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂 3，根除HP 4，COX2抑制剂替代NSAIDs,常用抑酸药, H2-受体拮抗剂：H2RA （ Histamine-2 R

11、eceptor Antagonists)西米替丁、雷尼替丁法莫替丁、尼扎替丁 质子泵抑制剂： PPI （Proton Pump Inhibitors）奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑泮妥拉 唑、拉贝拉唑、雷贝拉唑,循证医学结果 112个临床随机对照试验结果荟萃分析,循证医学不支持H2RA,Arch Intern Med 2005；165：189.,传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？,传统NSAIDs 抗炎镇痛效果好 经济 NSAIDs相关性GI病风险增加 心血管事件也有？ NSAIDs 对心血管有保护作用？ Aspirin?,选择性COX-2抑制剂 存在相关性GI风险下降 抗炎镇痛效果不

12、如传统NSAIDs 心血管事件风险增加 价格昂贵，用在高危组,1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi,2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂,3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差）,4,同时检测HP，并根除,5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇,NSAID溃疡的预防,长期NSAID 争议 PPI预防,长期用NSAID的溃疡高危人群；既往溃疡病史、同时用抗凝药或激素高龄或严重伴随病常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。,已明确的:,Seager & Hawkey 2001,1,非选择性:COX1， COX2 抑制作用 2,CO

13、X2选择性抑制剂:吡洛昔康等，但并未减低出血 3,COX2特异性抑制剂:Celecoxib, Rorecoxib 阿司匹林对心脑血管的预防作用 主要为COX1 的抑制，不能被更安全的COX2选择性抑制剂替代,NSAIDS,对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者，所有其他NSAID(包括COX2阻断剂)都增加消化道溃疡和出血风险；长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风险，一般应限制在81mg/日以下；消化道出血高危患者应使用PPI，有溃疡病史者应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行抗Hp治疗；,以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风险，且疗效不如阿司匹林联合PPI；不论是预防还是治疗

14、阿司匹林等NSAID所致消化道损伤，均首选PPI（兰索拉唑和奥美拉唑），PPI优于米索前列醇、硫糖铝或H2受体拮抗剂；心血管医生、消化科医生及社区医生应当紧密合作，对于需要抗血小板治疗的患者，评价其缺血和出血风险。,NSAIDs致下消化道 粘膜损伤,心内医生重视不够！,消化医生重视不够！,NSAID 常常可以导致下消化道的溃疡、狭窄、结肠炎和加重炎症性肠病。主要是由小肠镜和大肠镜的检查发现。常发生于右侧大肠 NSAID 对大肠有利有弊，它可以降低肠癌的发生率，促进结肠息肉萎缩如果停用药物可以使溃疡修复。,41例胶囊内镜研究，21例NSAID使用者小肠溃疡71；对照组10,在一项调查研究中，15

15、例长期服用NSAID有47患有小肠溃疡。 在一项大于700例的研究中，有8.4的患者存在小肠溃疡（对照组0.6 p0.01）长期用药易发生,Tseng CC, Medical clinics of North America, 2000; 84(5): 1330-1341.,Graham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9,其机制不明： 但是前列腺素的抑制将不是主要原因。 药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。 出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制。,David Bjorkman。J Med. 1998;105(5A)

16、:17S21S. Euro JGastroenterology & Hepatol 2002, 14:11771178,three-hit hypothesis,NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂 损伤线粒体,细胞能量耗竭、大量自由基产生 破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜通透性增加 黏膜屏障受损,NSAIDs小肠粘膜损伤,小肠溃疡 小肠出血 蛋白质丢失性肠病 回肠吸收功能障碍、肠通透性升高,服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤, 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！,预防:COX2抑制剂,英国: 8076例使用NSAIDs的患者随机双盲1年后下消出血 消炎痛: 0.9% COX2抑制剂 0.41% (ROFECOXIL ),