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1、第37章 胰岛素及口服降血糖药,E-mail: Tel: 0373-3029101,新乡医学院药理学教研室 詹合琴,第37章 胰岛素及口服降血糖药,目标要求:1.掌握口服降血糖药的概念、分类及所包括的药物;掌握胰岛素及其各种制剂的应用和主要不良反应；掌握口服降血糖药的药理作用及作用机制。掌握胰岛素增敏剂、格列苯脲、甲福明及阿卡波糖的药理作用、作用机制、体内过程及不良反应；掌握甲苯磺丁脲、格列齐特及苯乙福明在这方面的特点。,第37章 胰岛素及口服降血糖药,目标要求: 2.熟悉胰岛素对血糖的调节及其机制。短、中、长效胰岛素制剂的代表药的特点及应用；熟悉胰岛素增敏剂、甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特
2、、苯乙福明、甲福明及阿卡波糖的体内过程。3.了解胰岛素对糖、脂肪和蛋白质代谢的作用。,第37章 胰岛素及口服降血糖药 INSULIN AND ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS,胰岛素速效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素,口服降血糖药胰岛素增敏药磺酰脲类双胍类其它类,General situation of DM,1. Difination:Diabetes is not a single disease. it is a heterogeneous group of syndromes all characterized by an elevation of blood glucos
3、ecaused by a relative orabsolute deficiency of insullin. 2.Main exhibition:三多一少症 3.并发症: 可引起多系统损害,导致多种慢性并发症。,General situation of DM,4.发病情况发病率逐年增加，它已成为发达国家继心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病。目前全球有超过 1.5 亿糖尿病患者，我国现有糖尿病患者约3千万，居世界第二。,General situation of DM,此内容系百度自动搜索的结果,可能受著作权保护,百度与内容的出处无关,请在获得权利人(如有)合法授权后使用。如有疑问请参考权利声
4、明,糖尿病的治疗原则及方法,1. 治疗原则(1) 降低血糖并使其稳定在7.55mmol/L左右，餐后2h 9.43 55mmol/L左右(2）积极防治其并发症(3）消除糖尿病症状，改善患者主观感觉。2. 治疗方法(1)饮食治疗，要做到三定。(2）运动治疗。(3）药物治疗。,定量 定成分 定时间,第一节 胰岛素(insulin),胰岛分散于胰腺组织中,正常储备Ins约200U，0.5-1U/h，最多40U/日。空腹时胰岛素浓度为5-20U/L。餐后血浆浓度可增5-10倍。,A (2)细胞:胰高血糖素(glucagon)， B ()细胞:胰岛素(insulin)， D(1)细胞:生长抑素(soma
5、tostatin)， PP细胞:胰多肽。A B D三中细胞的激素和功能都与糖代谢有关,PP和其它细胞的功能正在研究中.,第一节 胰岛素(insulin),1954年阐明胰岛的氨基酸成。60年代中期，已进行人工合成。,第一节 胰岛素(insulin),1965我国在世界上首次实现人工合成胰岛素.随后，查明了胰岛素的三级空间结构.,第一节 胰 岛 素 (insulin ),一、来源和结构1.多由猪、牛胰岛提取， 也可通过 DNA重组技术利用大肠杆菌获得。2.胰岛素含有51个氨基酸残基,为小分子蛋白质,分子量:5808,第一节 胰 岛 素 (insulin ),第一节 胰岛素(insulin ),二
6、、体内过程1.易被消化酶破坏，口服无效。2.皮下注射半衰期为9-10min.3.主要在肝肾灭活。4.用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）再加入微量锌使之稳定，制成中长效制剂。5.中长效制剂不可静脉注射。,第一节 胰岛素(insulin ),三、药理作用1.糖代谢:加速葡萄糖的利用和转变： （1）细胞膜对葡萄糖通透性 （2）糖酵解、氧化组织血糖去路 利用葡萄糖 （3）糖原合成、贮存 （4）糖转脂肪血糖来源:糖原分解、异生 葡萄糖生成血糖,第一节 胰岛素(insulin ),二、药理作用2.脂代谢：合成、分解 血中 游离脂肪酸丙酮酸3.蛋白质代谢：氨基酸进入细胞、蛋白质合成上升4.钾转运：糖
7、原合成时，细胞外钾进入细胞内改善细胞内缺钾和细胞外高血钾症。加强心肌收缩力,减少肾血流,第一节 胰岛素(insulin ),三、作用机制1.受体机制胰岛素与InsR的亚基结合后,迅速引起亚基自身的磷酸化,进而激活亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)细胞内活性蛋白连续磷酸化反应 降血糖效应,第一节 胰岛素(insulin ),三、作用机制2.受体后机制发现胰岛素受体底物IRS-1和IRS-2. 亚基上的酪氨酸蛋白激酶被激活后,使亚单位活化,引起IRS-1多个酪氨酸残基磷酸化,并与细胞内某些靶蛋白结合,激活多种与糖、脂 肪、和蛋白质有关的酶系,胰岛素受体及作用机制,第一节 胰岛素(insulin ),
8、四、临床应用1糖尿病：适用于各型 2纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、氯化钾合用组成GIK合剂，防治心肌梗塞和心律失常3危重病人辅助治疗：组成能量合剂（与ATP、CoA）4治疗精神分裂症：采用低血糖休克疗法,第一节 胰岛素(insulin ),五、不良反应1低血糖反应2过敏反应(1)胰岛素结构差异(2)制剂纯度较低3胰岛素抵抗(1)急性抵抗:感染 创伤 手术(2)慢性抵抗:200U以上/日,无并发症. 受体前异常 受体水平变化 受体后失常,PH降低 游离脂肪酸 酮体,胰岛素常用制剂和特点,第二节 口服降血糖药 Oral hypoglycemic agents,一、概述该类药可口服，使用方便，
9、但作用弱而慢，仅适用于轻、中型，不能完全取代胰岛素。常用有两类：磺酰脲类和双胍类。还有其他类新型口服降血糖药： 葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏剂和餐时血糖调节药。,一、胰岛素增敏药,治疗糖尿病面临两大难题,胰岛素抵抗细胞功能受损,型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗 型病人的胰岛素抵抗为遗传性的,一、胰岛素增敏药,一、常用药物为噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones)。罗格列酮（rosiglitazone)曲格列酮(troglitazone)环格列酮(ciglitazone)吡格列酮(pioglitazone) 恩格列酮(englitazone),一、胰岛素增敏药,二、药理作用 1.改
10、善胰岛素抵抗、降低高血糖。可降低骨骼、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。多采用联合治疗。 2.改善脂肪代谢紊乱。显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平。 3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用。 4.改善胰岛B细胞功能。（增加胰岛面积、密度和胰岛素含量）,餐后、空腹血糖，血浆胰岛素、游离脂肪酸和糖化血红蛋白,抗动脉粥样硬化,一、胰岛素增敏药,三、作用机制竞争性激活过氧化物酶增殖体受体 (PPAR )后通过下列途径改善胰岛素抵抗：1.活化的PPAR与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物,脂肪细胞分化 脂肪细胞总量 改善胰岛素的敏感性。,一、胰岛素增敏药,三、作用机制2.增强胰岛素的信号
11、传递。3.降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-a（TNF- a）的表达。4.改善胰岛B细胞功能和增加基础GS的摄取和转运。,一、胰岛素增敏药,四、临床应用和不良反应此类药物主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。不良反应少。注意：曲格列酮对少数敏感人群有明显肝毒性。可发生肝功能衰竭,甚至死亡,二、磺酰脲类,一、常用药物第一代药物甲苯磺丁脲（甲糖宁、D860）、氯磺丙脲第二代药物格列本脲（glyburide,优降糖）、格列吡嗪(glipizide)和格列美脲(gimepiride)第三代药物格列齐特（gliclazide,达美康）,二、磺酰脲类,二、体内过程1.口服吸收好2.血浆蛋白结合率高3.甲苯磺丁
12、脲t1/2约8h;氯磺丙脲t1/2 约36h格列吡嗪t1/2约2-4h4.多数药物经肝脏代谢,尿中排除,二、磺酰脲类,三、作用及机制1降糖作用 机制（1）刺激胰岛细胞释放胰岛素（主要作用）（2）增强胰岛素的作用：增加胰岛素受体数目和亲和力；抑制肝脏胰岛素水解酶；抑制胰岛素与血浆蛋白结合，游离型胰岛素增加。2.防治微血管病变(第三代特点)机制 血小板黏附力减弱，刺激纤溶酶原合成3.抗利尿作用,二、磺酰脲类,四、作用特点 （1）仅对胰岛功能尚未完全丧失者有效。（2）对正常人有效。五、应用 （1）用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效而胰岛素用量在40U以下者或减少胰岛素用量。 （2）氯磺丙
13、脲有抗利尿作用，可用于尿崩症治疗，与氢氯噻嗪同用效果更好。,二、磺酰脲类,六、不良反应1、消化道 2、C.N.S（氯磺丙脲大剂量时）3、肝损伤 4、粒C减少5、持久性低血糖：氯磺丙脲多见 老年人及肝、肾功能不良者不宜,二、磺酰脲类,七、药物的相互作用 1.与保水双吲 (保太松、水杨酸钠、吲哚美辛、双香豆素)合用可造成低血糖2.与口噻氯糖合用可降低其降血糖作用。 3.乙醇抑制糖原异生和肝GS输出，易致低血糖,氯丙嗪、糖皮质激素、利尿药、避孕药,三、双胍类,一、常用药品二甲双胍（metformin,甲福明）和苯乙双胍（phenformin,苯乙福明，降糖灵)二、药理作用及机制1降糖机制：促进组织对
14、葡萄糖的摄取和利用，增强无氧糖酵解，抑制糖的吸收和异生。2对胰岛功能完全丧失者仍有效，但不影响正常人血糖。,三、双胍类,三、临床应用轻型、中型糖尿病人（饮食无法控制而胰岛素用量20U/曰）者包括稳定和非稳定型以及幼年型患者，其中对肥胖者尤佳（因不影响胰岛素释放)。四、不良反应胃肠反应、低血糖、乳酸性酸血症等，以苯乙双胍多见。肝肾功能不良、酮症酸中毒、中毒感染、手术、心衰等患者禁用。,四、餐时血糖调节药,1.药品：瑞格列奈2.机制：与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾离子通道关闭，抑制钾离子外流，使细胞膜去极化，使细胞外钙入内，促进储存的胰岛素分泌。3.临床应用：2型糖尿病患者、老年糖尿病患者、糖尿病肾病患者、对磺酰脲类过敏者也可使用。,五、 葡萄糖苷酶抑制药,1.为新型第三代药物2.阿卡波糖已用于临床3.作用机制：在小肠上皮刷状缘与糖类竞争水解糖类的酶，从而减慢水解及产生GS的速度，延缓其吸收。4.主要不良反应：胃肠道反应。,？,第37章 胰岛素及口服降血糖药 INSULIN AND ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS,1.试述胰岛素的适应症及主要不良反应。2. 常用的口服降血糖药有哪几类？各有什 么作用特点？主要不良反应是什么？,思考题,Thank you,See you next time,
