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1、B. Biondi,亚临床甲状腺功能减退症的心血管疾病风险,那不勒斯费德里科二世大学医学院 临床和分子内分泌及肿瘤学系,默克雪兰诺甲状腺论坛： 中国，北京，4月9日,亚临床甲状腺功能减退症,亚临床甲状腺功能减退症指的是血清游离甲状腺激素（FT4及FT3）浓度正常，而促甲状腺激素（TSH）浓度异常升高的一组疾病。TSH的水平可以轻度升高（4.5-10 mIU/L），亦可显著升高（ 10 mIU/L）。,慢性自身免疫性甲状腺炎 甲亢治疗后：放射性碘，手术 颈部外照射 碘及含碘药物 其它药物：锂， a -干扰素，他莫昔芬，氨鲁米特， 5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药等,亚临床甲减的常见病因,B
2、iondi B and Cooper DS. Endocrine Review 2008,亚临床甲状腺功能减退症流行病学,世界范围内患病率约为4%-10% 在大于60岁的妇女中患病率最高 科罗拉多研究中，75%的亚临床甲减患者血清TSH水平为5-10mIU/L,亚临床甲状腺功能减退症临床进程,高龄、女性、甲状腺过氧化物酶（TOP）抗体阳性与进展为临床甲减相关。 每年有2-5%的患者进展为临床甲减。对于TSH浓度大于6mIU/L、甲状腺抗体阳性的患者，其速率加快。,亚临床甲状腺功能减退症治疗,尽管亚临床甲减患病率高、有进展为临床甲减的可能，是否应在全人群中对该疾病进行筛查和治疗仍然有争议。 目前
3、，对于TSH处于怎样的水平需开始治疗仍无定论。,甲状腺激素对于心肌蛋白基因编码的调控,肌质网,肌质网,负调控,正调控,b-肌球蛋白重链 受磷蛋白 V型及VI型腺苷酸环化酶 三碘甲状腺素核受体a1 Na+/Ca+ 交换体,a-肌球蛋白重链 肌质网Ca2-ATP酶b1肾上腺素能受体 鸟嘌呤核苷酸调节蛋白 Na+/Ca+ - ATP酶 电压门控钾离子通道 (Kv 1.5, Kv 4.2, Kv 4.3),Fazio S, Palmieri EA, Lombardi G, Biondi B,J Clin Endocrinol Metab 2004,临床型甲状腺功能障碍的血流动力学及心脏功能,Fazio
4、 S, Palmieri EA, Lombardi G, Biondi B, 2004,Reprinted with permission from Klein I, Ojamaa K2001 Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Eng J Med 344:501-509.Copyright 2001 Massachusetts Medical Society.,临床甲减增加心血管疾病的风险 大量证据显示：心血管系统可对甲状腺激素水平轻微而持久的变化产生应答。而这种激素水平的变化以亚临床甲减患者尤为典型。,甲状腺功能减退症与心血管病
5、风险,亚临床甲减相关心血管疾病危险因素 流行病学调查所示心血管疾病的发病率与死亡率 荟萃分析评价冠心病及其它心血管疾病死亡风险 替代治疗在降低心血管疾病风险方面的效果,亚临床甲减的心血管病风险,亚临床甲减相关心血管疾病危险因素 流行病学调查所示心血管疾病的发病率与死亡率 荟萃分析评价冠心病及其它心血管疾病死亡风险 替代治疗在降低心血管疾病风险方面的效果,亚临床甲减的心血管病风险,甲状腺激素持续轻度缺乏所致 心血管相关结局,Biondi B, 2009,心脏结构及功能： 静息收缩功能低下 静息及运动状态下，左室舒张功能障碍 运动状态下，左室收缩功能障碍 血管异常： 增加全身血管阻力 增加舒张期高
6、血压患病率 增加动脉硬度 导致血管内皮功能障碍 增加冠脉内中膜厚度,等容舒张时间，用于评价心脏舒张功能，随甲状腺功能状态变化而发生改变,OH ：临床甲减；SCH：亚临床甲减； C：对照；H：甲亢； HP：甲亢+肾上腺素受体阻滞剂（普萘洛尔）；E：治疗后甲状腺功能正常的甲亢.,Adapted from Klein I. Endocrine disorders and cardiovascular disease. Braunwalds Heart Disease 2005 7th edition,等容舒张时间 (毫秒）,轻度、亚临床和临床甲减情况下的 左室舒张功能障碍,Klein I, Ojam
7、aa K, N Engl J Med 2001,Biondi B, 2004,左室舒张功能：亚临床甲减患者vs正常对照,Biondi B and Cooper DS Endocrine Review 2008,Biondi B and klein 2004,不同程度甲状腺功能障碍患者的 全身血管阻力,全身血管阻力(dynseccm-5),血清游离T3 (pmol/L),1100,1400,1700,2000,4,700,6,8,25,75,2,50,甲亢,亚临床甲亢,对照,亚临床甲减,甲减,轻度甲状腺功能障碍患者的动脉硬度 (TSH 6.89 0.82 mIU/L 均值 标准差),Nagasa
8、ki et al JCEM 91:154, 2006,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,舒张压(DBP),500,700,900,1100,1300,1500,1700,1900,2100,肱踝脉搏波传导速度（baPWV),亚临床甲减患者以内皮为基础的血管舒张功能受损 (TSH 7.68 3.21 mIU/L均值 标准差),通过前臂灌注技术，可观察前臂血流对乙酰胆碱产生的反应。乙酰胆碱是一种内皮依赖的血管扩张剂。对于使用L-T4治疗前后的轻度亚临床甲减病人，在基线和灌注NO抑制剂的过程中，可以观察到NG-单甲基-L-精氨酸（L-NMMA）水平的升高。 乙酰胆碱对
9、于亚临床甲减患者的扩血管作用较健康人明显下降，而且不受NG-单甲基-L-精氨酸影响。 内皮功能障碍源于可供使用NO的减少，与脂代谢紊乱不完全相关，可被左旋甲状腺素替代治疗所逆转。,Taddei S et al. , J Clin Endocrinol Metab 2003,内皮细胞介导的冠脉血流储备,在没有心外膜冠脉狭窄情况下，经胸冠脉血流超声用于显示冠脉血流在微循环水平的异常。 冠状动脉血流储备（CFR）可通过冷加压试验（CPT）测得。它通过确实有效的交感刺激诱发血管充血舒张，而这种舒张作用又依赖于内皮细胞释放NO。,轻度甲状腺激素缺乏病人内皮细胞介导的冠脉血流储备,目的：通过与健康对照相比
10、较，研究在没有心血管危险因素情况下，中青年亚临床甲减患者冠脉内皮细胞的反应功能。 研究人群：20位新近诊断亚临床甲减的女性（平均年龄38.4+12.1 岁），均由桥本氏病所致，未经治疗。,Biondi B et al. Eur J Endocrinol 2008,轻度甲状腺激素缺乏病人内皮细胞介导的冠脉血流储备,Biondi B et al. Eur J Endocrinol 2008,记录病人在静息及冷加压试验后冠脉血流速率,轻度甲状腺激素缺乏病人内皮细胞介导的 冠脉血流储备,在冷加压试验后，在亚临床甲减病人身上可观察到冠脉舒张峰流速显著降低，相应的冠状动脉血流储备亦降低。 结论：对于没有心
11、血管危险因素的亚临床甲减病人，内皮细胞功能障碍仍然存在，在受到生理性刺激的时候可显现出来。,Biondi B et al. Eur J Endocrinol 2008,左室形态和整体功能参数：对照组vs治疗前的亚临床甲减病人 (TSH 8.3 3.5 mIU/L 均值标准差),Ripoli A JACC 2005,亚临床和临床甲减的心脏改变： 是否具有延续性？,轻度、亚临床甲减到临床甲减的进程中，心脏的改变是进行性的。心血管疾病的风险可能随着甲减的加重及甲状腺激素缺乏持续时间的延长而增加。,Biondi B, Klein I 2004,甲减是高胆固醇血症第二常见的病因或影响因素(14%). 在
12、中年人心血管疾病危险因子的一个横断面研究中，Bindels等人估计，使用年龄进行校正后，女性血清TSH每升高1 mIU/L 可导致总胆固醇升高0.09 mmol/L (3.5 mg/dL) ，在男性则升高0.16 mmol/L (6.2 mg/dL) 。,甲状腺功能减退症与 高胆固醇血症,Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000,7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 5.2,平均总胆固醇水平, mmol/L,280 270 260 250 240 230 220 210 200,(mg/dL),10-15,5.1
13、-10,15-20,20-40,40-60,60-80,80,TSH, mlU/L,TSH 水平异常,甲状腺功能正常,5.41 (209),5.78 (223),5.85 (226),5.93 (229),6.16 (238),6.19 (239),6.99 (270),6.92 (267),甲减对胆固醇水平的影响,*P0.003 与甲状腺功能正常者相比,*,*,*,*,*,*,*,*,亚临床甲减对于血脂谱的影响,血脂谱的异常在TSH大于10 mIU/L或吸烟的亚临床甲减患者身上更为明显 在轻微甲减对血清脂质的作用过程中，吸烟及胰岛素抵抗可能起到了介导的作用 在一组甲状腺功能正常的健康人中，B
14、akker等人发现：胰岛素抵抗个体的TSH和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇之间存在强的正相关，而在胰岛素敏感的个体身上这种相关性不存在。,Palmieri EA, Fazio S, Lombardi G, Biondi B, Treat Endocrinol 2004,亚临床甲减的危险因子,长期未治疗的亚临床甲减,高血压,内皮细胞功能障碍,心血管异常,脂代谢异常,动脉硬度增加,亚临床甲减相关心血管疾病危险因素 流行病学调查所示心血管疾病的发病率与死亡率 荟萃分析评价冠心病及其它心血管疾病死亡风险 替代治疗在降低心血管疾病风险方面的效果,亚临床甲减的心血管病风险,对2730名70-79岁的男女性测
15、定其TSH水平，并依据TSH水平进行分组（分别为4.5-6.9, 7.0-9.9, and 10 mIU/L）。 亚临床甲减在该人群的发生率为12.4%，其中68%为轻度甲减 (TSH 4.5-6.9 mIU/L)。 在开始阶段，未观察到任意程度亚临床甲减与慢性心脏病（包括慢性心衰与冠心病）发病率之间的联系。 经过4年随访，研究对象中有178人发生了慢性心衰。 慢性心衰在TSH高于7.0 mIU/L 的人群中发病率更高。,Rodondi N et al. , Arch Intern Med 2005,亚临床甲减与心衰,亚临床甲减与充血性心衰相关风险,Rodondi N et al. , Arc
16、h Intern Med 2005,TSH 10.0 mU/L HR 3.26 (1.37-7.77) TSH 7.0-9.9 mU/L HR 2.58 (1.19-5.60 mU/L ) TSH 4.5-6.9 mU/L HR 1.07 (0.57-2.01 mU/L ),累积的慢性心衰事件,随访时间（年）,亚临床甲减与冠心病,尽管轻度甲减和亚临床甲减与一些重要的心血管病危险因子相关，在心血管疾病死亡率及动脉粥样硬化、冠心病风险方面却有过与此相反的报道。,Biondi B, 2009,亚临床甲减是老年女性动脉粥样硬化及心梗的独立危险因素：Rotterdam 研究,亚临床甲减发生缺血性心脏病的风险,缺血性心脏病的比值比（OR） 男性 OR 4.0 (1.4-11.5) 女性 OR 1.6 (0.4-5.7) 亚临床甲减是独立于慢性心脏病的危险因子,
