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1、肺动脉高压研究新进展,中国医学科学院 阜外心血管病医院 肺血管病诊治中心 熊长明,2,pulmonary hypertension(PH):肺循环高压、肺高压、肺高血压、肺动脉高压。 pulmonary arterial hypertension（PAH）：肺动脉高压、动脉型肺动脉高压。,两个英文名词中文译法,3,肺动脉高压(pulmonary hypertension)定义,指由各种原因引起的肺血管床结构和/或功能的改变，导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征。最终致使右室扩张，引起心力衰竭，甚至死亡。,4,肺动脉高压(pulmonary hypertension)定义,右心导管测量肺
2、动脉平均压(mPAP)，静息状态下大于25 mmHg ，运动状态下大于30 mmHg 。 如果要诊断动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH),除满足上述条件外，还要求肺毛细血管楔压(PCWP) 15mmHg。 临床上常用超声心动图来估测。世界卫生组织（WHO）:肺动脉收缩压（ sPAP）40mmHg。,5,Mean PAP at rest Normal Pulmonary Pressure Up to 20 mmHg Borderline Pulmonary Hypertension 21 24 mmHg Manifest Pulmonary
3、Hypertension 25 mmHg,第四次世界肺动脉高压大会新定义（2008.2，美国）,6,从1951年后一直简单地分为原发性肺动脉高压(PPH)和继发性肺动脉高压(SPH)。 1998年WHO在 法国Evian 召开的肺动脉高压大会对以往的肺动脉高压分类进行了修订，分类比以往更加细化。,肺动脉高压(Pulmonary Hypertension)分类的变迁,7,1.原发性肺动脉高压(PPH) ：家族性和散发性PH 2.相关因素引起的肺动脉高压取消继发性肺动脉高压(SPH)，代之以 3.肺静脉高压 4.与呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉高压 5.慢性血栓或栓塞性肺动脉高压 6.直接损伤
4、肺血管床导致的肺动脉高压,结缔组织性疾病 先天性体-肺分流 门静脉高压 HIV感染 药物/毒物 新生儿持续性肺动脉高压 其他,WHO 肺动脉高压的分类(Evian, 1998),8,2003年WHO在 Venice召开的分类会议取消原发性肺动脉高压这一诊断名词，演变为: 特发性肺动脉高压(IPAH)指以往是散发性原发性肺动脉高压。 家族性肺动脉高压(FPAH)：存在遗传学证据（骨形成蛋白II型受体基因突变）的原发性肺动脉高压。,9,WHO 肺动脉高压的分类(Venice, 2003),3.1. 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2. 肺间质病变 3.3. 睡眠呼吸障碍 3.4. 肺泡低通气综合
5、征 3.5. 慢性高原病 3.6. 肺泡毛细血管发育不良,4.1. 近端血栓栓塞性肺动脉高压 4.2. 远端血栓栓塞性肺动脉高压 4.3. 非血栓性栓塞性肺动脉高压,肉瘤、组织细胞增殖症X、肿瘤、淋巴管瘤病等,2.1. 左心疾病引起心肌病 2.2. 左心瓣膜病引起,1.1. (IPAH)特发性 1.2. (FPAH) 家族性 1.3. (APAH)相关因素 1.4. 肺静脉或肺毛细血管病变引起的 1.5. 新生儿持续性肺动脉高压,（动脉型）肺动脉高压 (Pulmonary Arterial Hypertension)2. 肺静脉高压呼吸系统疾病和/或低氧引起的肺动脉高压慢性血栓/栓塞性肺动脉高
6、压 混合因素引起,10,1951年 1998年Evian 2003年Venice,原发性肺动脉高压(PPH)： 家族性和散发性PH 相关因素引起的肺动脉高压 结缔组织性疾病 先天性体-肺分流 门静脉高压 HIV感染 药物/毒物 新生儿持续性肺动脉高压 其他 肺静脉高压（左心疾病引起） 与呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉高压 慢性血栓或栓塞性肺动脉高压 直接损伤肺血管床导致的肺动脉高压,(动脉型）肺动脉高压（PAH) 1.特发性肺动脉高压(IPAH 2. 家族性肺动脉高压（FPAH) 3.相关肺静脉或毛细血管病变所致 4.新生儿持续性肺动脉高压 5相关因素引起的肺动脉高压(APAH) 结缔组织
7、性疾病 先天性体-肺分流 门静脉高压 HIV感染 药物/毒物 其他 肺静脉高压(左心疾病引起） 与呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉高压 慢性血栓或栓塞性肺动脉高压 混合因素引起,原发性肺动脉高压继发性肺动脉高压,11,肺动脉高压的流行病学,发病率:特发性肺动脉高压： 15-35人/百万人口左向右分流性先天性心脏病： 13%结缔组织疾病，如全身硬化症：16%慢性阻塞性肺疾病： 20%肺血栓栓塞性疾病： 3.1-5.0%肝硬化： 2%-5%HIV感染： 0.5%,12,1996.1-2005.12（10年）阜外心血管病医院各类肺动脉高压住院构成比变化：住院总人数：106 640例，肺动脉高压总例
8、数：7 085人肺动脉高压住院构成比为6.63%,13,图1 各类肺动脉高压总构成比,14,相关疾病 （CTD、HIV等）,左心疾病,血栓栓塞性疾病,血管收缩,血管重构,血栓形成,遗传异常 (易感基因、基因突变),环境因素 （食欲抑制剂、炎症、感染),慢性低氧,肺血管,右室肥厚/重构,右心衰竭,呼吸衰竭,临床表现 病情进展 死亡,肺动脉高压,急性缺氧,15,1. 遗传基因学机制目前已证实约有50%的家族性肺动脉高压和大约26的特发性肺动脉高压患者存在染色体2q33上编码骨形成蛋白II型受体(BMPR2)基因突变，导致细胞增殖和血管重塑。,16,其它相关基因： 五羟色胺（5-HT）载体启动子区域
9、的多态性 ALK1基因突变（苯丙酸诺龙A受体） Endoglin基因 钾离子通道基因 血管生成因子-1及其磷酸型的内皮特异性受体TIE2基因,17,2. 缺氧机制,低氧,Ca2+进入细胞内导致血管 收缩并使平滑肌细胞增殖,抑制钾通 道表达和激活,激活基质金 属蛋白酶,平滑肌细胞增殖迁 移，基质积聚,肺血管重塑,肺动脉平滑肌细胞 内钾积聚，激活钙通道,18,缺氧、自身免疫 抗体、细菌病毒,促炎因子增高， 激活炎症细胞,启动增殖过程 和炎性病变,3. 炎症机制,下游信号传导 通路激活,19,4. 内皮损伤机制,内皮损伤,血管收缩、重塑 和原位血栓形成,血管舒张因子表达下降 （PGI2，NO，肝素样
10、物质）,血管收缩的因子过度 表达（ET-1,TXA2,5-HT）,20,肺动脉高压分级,以肺动脉收缩压分级：轻度4060mmHg，中度6080mmHg，重度80mmHg。 以肺动脉平均压分级：轻度2645mmHg，中度4665mmHg，重度65mmHg。(Simon Stewart. Pulmonary arterial hypertension.2005),21,I 级 (轻度) 体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或近似晕厥。II级 (轻度) 体力活动轻度受限。静息状态下无症状，但一般体力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或近似晕厥。III级 (中度) 体力活
11、动明显受限。静息状态下无症状，但轻微的体力活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或近似晕厥。IV级 (重度) 不能从事任何体力活动，并可能出现右心衰竭的体征。静息状态下可出现呼吸困难和（或）乏力，并且任何体 力活动几乎都可以加重这些症状。,WHO肺动脉高压(Pulmonary Hypertension）功能分级,22,肺动脉高压诊断,肺动脉高压临床症状无特异性，病因涉及多个学科，临床医生诊断意识不高，容易漏诊、误诊。 仔细全面地询问病史并进行体格检查。 心血管病相关性、呼吸病相关性、风湿病相关、血栓栓塞疾病相关性、其他 对患者进行必要的筛查，充分利用常规检查。 不能仅凭超声心动图和胸片检查（未
12、发现病因）就诊断特发性肺动脉高压。,23,PAH治疗发展,1980s ：传统治疗； 1981年：心肺移植； 1982年：大剂量钙离子拮抗剂治疗； 1992年：静脉前列环素 2000年：前列环素类似物（皮下、口服）、内皮素受体拮抗剂 2004年 吸入iloprost； 2005年 磷酸二酯酶5抑制剂（西地那非被批准）; 2007年 口服安贝生坦（ambrisentan，选择性 ERA拮抗剂) 未来：他汀类、基因治疗、内皮祖细胞植入？,24,治疗策略,根据PAH的不同临床类型制订个体化治疗方案;根据PAH的功能分类，选择降低PAH药物；干预基础病因和存在的（或潜在的）危险因素、改善生活方式；经规范
13、内科治疗无效患者可考虑介入或心肺移植手术治疗。,25,分类和治疗之间的关联,分类,治疗,26,抗凝 (INR 2-3) 吸O2 (So290%) 利尿 (水肿明显) 强心（地高辛、多巴胺) 钙离子拮抗剂 (CCB),肺动脉高压常规治疗,27,肺动脉高压靶向治疗,Epoprostenol Treprostinil Iloprost Bosentan (dual) Ambrisentan (single) Sildenafil,prostanoids,endothelin antagonists,PDE-5 inhibitor,28,抗凝治疗,PAH患者应用口服抗凝剂的理论依据: 患者有心衰和体力
14、活动较少等危险因素易发生静脉血栓栓塞。 在肺微小血管发现原位血栓形成。 研究证实特发性肺动脉高压患者使用抗凝药可提高患者的生存率。 相关因素所致PAH是否使用抗凝药意见不一致，临床上使用抗凝剂应权衡利弊。 抗凝强度多为INR 2.03.0。,29,钙离子拮抗剂,目前已明确，仅有少数患者（1015）经长期服用传统的血管扩张剂钙离子拮抗剂使生存率得到改善。这部分患者有两个特点，即急性肺血管反应试验阳性；对长期CCB治疗能持续保持反应。 使用CCB之前均应进行急性肺血管反应性试验。 肺血管反应性试验阴性者建议不使用CCB。,30,钙离子拮抗剂,常用的CCB有硝苯地平和地尔硫卓。 心率较慢时选择硝苯地
15、平，心率较快时选用地尔硫卓。 IPAH患者的有效剂量通常较大，如硝苯地平为120240mg/d，地尔硫卓为240720mg/d（国外剂量）。 通常在急性肺血管反应试验阳性患者治疗宜从较小剂量开始。 限制剂量增加的因素主要是低血压和下肢水肿。 合并右心衰竭时谨慎使用。,31,急性肺血管反应性试验,阳性判断标准：各文献报道不一致。 ACCP和欧洲指南 肺动脉平均压至少下降10mmHg，绝对值下降至40mmHg，CO升高或不变。 文献标准 肺动脉平均压至少下降10%和肺血管阻力下降30%。 肺血管阻力下降30%。 肺动脉平均压和肺血管阻力下降20%。,32,急性肺血管反应性试验,试验药物：腺苷 剂量
16、：腺苷50ug/kg/min，按每2分钟递增50ug/kg剂量持续静脉推注。 用药终止指征 用药剂量达到500ug/kg/min（国外剂量） 出现低血压、严重心动过缓、头晕、胸闷、四肢麻木等不良反应。 观察用药前后心率、血压、患者不适反应等情况。,33,急性肺血管反应性试验,前列环素2.5ng/kg/min，每10分钟增加2.5ng/kg/min，直至10ng/kg/min。 雾化吸入依洛前列素20ug NO吸入1020ppm 10分钟。,34,吸入一氧化氮（NO）,吸入NO应用于急性肺血管反应性试验。 肺动脉高压患者急性加重时吸入NO的效果肯定。 长期吸入NO对肺动脉高压患者的预后影响尚不清楚。 吸入NO可用于围手术期肺动脉高压和新生儿持续性肺动脉高压的治疗。,
