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1、线粒体脑肌病,孙春华,概述,线粒体肌病和线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病，其共同特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力，休息后好转；肌肉活检可见蓬毛样红纤维。如病变以侵犯骨骼肌为主，则称为线粒体肌病；如病变同时累及到中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。 是一种遗传病，遗传方式为母系遗传。,发展历程,线粒体遗传病是近四十多年来发现的一个新的疾病体系 1962年,首次报道了线粒体肌病1977年,Shapria首次提出了线粒体脑肌病的诊断 1988首次在线粒体疾病患者发现mtDNA缺失，证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因,线粒体,线
2、粒体是给细胞提供能量的细胞器,它通过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物,经呼吸链传导系统产生ATP,从而构成人体能量的主要来源，主要化学成分是蛋白质和脂类，线粒体由内外两层膜封闭，包括外膜、内膜、膜间隙和基质四个功能区隔。功能：产生能量、生成自由基、调节细胞凋亡,母系遗传,线粒体病的遗传方式主要是母系遗传，这是因为受精卵中的线粒体主要来自卵子。若母亲是一线粒体患者，其体内的部分mtDNA是正常的，部分是突变的。在母系遗传时，母亲将其正常的和突变的mtDNA均传递给子代，但只有女儿可将正常的和突变的mtDNA传递到下一代。子代是否发病，取决于子代个体正常mt
3、DNA和突变mtDNA的比例，突变的数目越多，临床症状越重，这也是线粒体病临床表现复杂多样的原因。,病因及发病机制,线粒体肌病和线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA发生突变、缺失等使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，不能产生足够的ATP。终因能量不足，不能维持细胞正常的生理功能，产生氧化应激，诱导细胞凋亡而导致线粒体病。,线粒体脑肌病类型,慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO) 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS） 80%的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作是由mtDNA的第3243位点发生A到G的点突变所致 Kearns-Sayre综合症（KSS） 肌阵挛癫痫伴
4、不整边红纤维综合症(MER-RF),线粒体脑肌病临床表现,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）（80%） 多在1040岁发病，10岁前发育正常，儿童期更多。 头痛和癫痫发作是最常见的临床症状 儿童患者的主要症状多表现为偏头痛、听力丧失、癫痫、肌无力、痴呆或智能发育迟缓等。 成人头痛伴有呕吐为最主要的症状，其次为意识丧失或癫痫，而认知障碍或痴呆可达50-60%。卒中样症状可出现在不同时期。头颅MRI显示主要为枕叶脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致；也常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化。血和脑脊液乳酸增高。病情逐渐加重。,辅助检查,1、血液生化检查 （1）、血乳酸、丙酮酸最小运
5、动量试验约80以上的病人阳性, 即运动后10分钟仍不降至正常, 对诊断价值较大。脑肌病者CSF乳酸含量也增高 （2）、线粒体呼吸链复合酶活性降低 （3）、约30%的患者的血清CK和LDH水平升高 2、神经电生理检查 60%的患者为肌原性损害。 3、肌肉活检 冰冻切片组织化学染色, 显示碎红纤维及糖、脂肪异常堆积, 如碎红纤维超过4则有重要的诊断价值。 4、CT或MRI检查：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。,.,线粒体脑肌病的诊断,1、根据四肢近端极度不能耐受的疲劳、具有脑和肌肉受累的症状和体征如发作性头痛、身体矮小、神经性耳聋、视力障碍、癫痫发作、肢体无力
6、等，并具有各亚型临床特征； 2、血乳酸、丙酮酸增高或血乳酸/丙酮酸最小运动量试验阳性； 3、肌肉活检发现RRF纤维，电镜下线粒体异常； 4、线粒体呼吸链异常； 5、mtDNA的病理性突变,鉴别诊断,需要舆多发性肌炎、重症肌无力、周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等鉴别,治疗,一般治疗 给予高热量、低脂肪、富含维生素的饮食，特别应限制长、中链脂肪酸的摄入。少量多餐，或在进行剧烈运动前后补充高碳水化合物，可预防横纹肌溶解。 丙酮酸羧化酶缺少的患者推荐高蛋白、高碳水化合物和低脂肪饮食,治疗,代谢治疗 肌酸、L-肉毒碱和coQ10补充疗法通常混合为“鸡尾酒”来使用以治疗线粒体病，是人体内三种参与ATP
7、合成的自然物质 肌酸，可形成一种称为肌酸磷酸盐的高能化合物而成为ATP的储备产物。当某细胞对ATP的需求量超过其本身线粒体的负荷时，肌酸可释放磷酸盐（即ATP中的“P”）迅速加强ATP的供应。实际上，肌酸磷酸盐（亦称为磷酸肌酸）是肌肉做需要大量ATP的爆发运动时首要的供能物质。,治疗,肉毒碱，它通过改善运送特定原料分子入线粒体的途径以加强ATP生产的效率，同时它亦能清除ATP生产过程中毒性副产品。 辅酶Q10或称为coQ10，是电子传递链的组分之一，是使用氧生产ATP的重要组分。某些线粒体病是由于coQ10缺乏造成的，有充分的证据表明coQ10补充疗法对治疗很有帮助。一些医生还认为coQ10补
8、充疗法还可以减轻线粒体病带来的痛苦。,治疗,基因治疗 由于基因治疗具有可塑性和异质性，目前尚处在实验阶段，包括减少野生型线粒体基因组突变的比例（基因移位），将突变的mtDNA转变为正常细胞核DNA（异位表达），使用特异性限制性内切酶纠正突变的mtDNA、诱导肌肉再生等方法有报道用硫辛酸（300 mg/d）+辅酶Q10（240 mg/d）+肌苷（3 g/d）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧化应激反应以及增加踝关节背屈力量。,护理,1、饮食：给予高蛋白、低糖、富含B族维生素、易消 化清淡饮食，忌辛辣等刺激性食物。 2、安全防护：抽搐发作、跌倒坠床、精神症状、走失等等，防止意外的发生。 3、
9、疼痛：头痛或胸痛。头痛的原因多为线粒体脑肌病本身侵犯中枢神经系统，而胸痛的原因比较复杂，以心肌供血不足导致的心绞痛多见.须评估头痛、胸痛的部位、性质、程度和持续时间。发作性头痛时会出现呕吐，应将病人头偏向一侧避免误吸;心绞痛发作时立即停止活动，卧床休息;安慰病人解除紧张情绪，给予吸氧2-4 L/min;严密观察血压、心律、心率的变化，观察用药后的止痛效果。,护理,4、基础护理：对于线粒体脑肌病，做好基础护理是延长病人生存期，提高生命质量的保证。大多数线粒体脑肌病病人的晚期全身症状较重，多出现心功能不全，全身肌肉萎缩等，导致长期卧床、尿便行为异常，同时还可导致双下肢及腰骶部水肿，易发生压疮，肺部
10、感染、泌尿系感染等并发症。 5、个体化活动量的制订：病人多出现无力，不耐受运动，因此应评估和记录病人对活动量的耐受水平，除向病人解释疲乏的原因外，还需为病人制订个体化的活动量，一旦病人在活动时出现心慌、气短、头晕、恶心、出汗、上下肢颤抖等征兆时，即为运动量超负荷的表现，应立即停止活动，卧床休息；,护理,6、心理护理： 线粒体脑肌病多存在智力下降，反应迟钝而导致其性格孤僻、社交障碍。该疾病病程长，给家庭和患者本人带来极大的痛苦。因此心理护理是贯穿疾病始终的。由于该病作为母系遗传，因此母亲承受着巨大的家庭压力，同时注重对患者母亲进行心理护理。,小结,由于病人的临床表现复杂多样，常常出现多系统同时受
11、累的症状，有必要制定个体化的护理计划。在病人人院时即对病人作出全面的评估，多数病人的症状会随着病情的进展而加重，所以病情观察相当重要。,生酮饮食是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，它由85%的脂肪、10%的蛋白质和5%的碳水化合物组成。这一疗法用于治疗儿童难治性癫痫已有数十年的历史，有些医生把生酮饮食当作多种治疗无效后的最后选择，由于含有的碳水化合物很少，因此生酮饮食刺激身体的饥饿代谢模式，即当一个禁食的人燃烧尽他身体内储存的葡萄糖2436小时，他的身体就开始燃烧身体内储存的脂肪来作为能量 。脂肪代谢产生的酮体。而在身体内有较大量的酮体存在的时候，癫痫发作就会减少，甚至被完全控制。但其具体的抗惊厥机制还不清楚,
