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1、新生儿坏死性小肠结肠炎,开封市儿童医院外科 景登攀,新生儿坏死性小肠结肠炎(Neonatal necrotizing enterocolitis ,NEC),临床上以腹胀、呕吐、便血为主要表现； 腹部X线平片以动力性肠梗阻，肠壁囊样积气，门静脉积气为特征； 病理以回肠远端和结肠近端的坏死为特点。 本病在近20年来有增加趋势，主要是NICU的建立，早产儿特别是极低出生体重儿存活率增高，故本病发生率也随之增加。在极低出生体重儿中，死于NEC的患儿占早产儿死亡总数的10%。,极低出生体重儿的NEC发病率荷兰 6% ( 4%疑诊、 2%确诊)美国 27% (17%疑诊、10%确诊)加拿大 10% (确
2、诊)澳大利亚 13% (17%疑诊、10%确诊)据报道，住院病人中新生儿NEC总发病率为4% （16%）,危险因素,早产 围产期窒息 感染 RDS 脐动静脉插管术 低温 休克 缺氧,先天心（如PDA等） 红细胞增多症 贫血 快速换血 先天性胃肠道畸形 喂养过多、增加过快,鼻空肠喂养 高渗配方乳 高渗性药物 NEC流行期间的住院,【病因与发病机制】,目前对NEC的病因与发病机制还未完全明了，认为NEC是未成熟肠道受细菌及其他多种因素单一或共同作用引起的粘膜病理改变。 早产 免疫因素 新生儿特别是早产儿肠内T淋巴细胞数量少，分泌型IgA也少，故免疫功能低下，病原体及其毒素易进入肠道内，发生感染。,
3、肠上皮屏障不成熟 不成熟的肠道对高分子物质有较高的通透性，因此新生儿肠道对细菌等病原体也易通透，促进细菌附着于肠上皮。当肠粘膜屏障受破坏时，肠内细菌可穿过肠壁进入血液或肠系膜淋巴结，引起败血症。 肠腔发育不成熟 分泌的胃酸较少，小肠表面微绒毛少，各种消化酶分泌少，酶的活性低，对各种毒素的水解能力下降，故肠道易受损害。胃肠蠕动能力差，食物易滞留，使细菌易滋长，造成食物发酵、肠胀气。,喂养过度大多数发生于人工喂养的早产儿。 加奶过快，如配方奶增加的速度4060ml/kg.D，总量150ml/kg.D，则NEC发生率增加。 奶液配制过浓，渗透压过高，足月儿460mosm/L、早产儿400mosm/L
4、可损伤肠粘膜致坏死。 高渗药物溶液（消炎痛、维生素E、茶碱等）进入胃肠道可能损伤肠粘膜。,感染 目前不少学者认为细菌感染是产生NEC的主要原因。 与本病有关的有克雷白氏杆菌、埃希氏大肠杆菌、绿脓杆菌和一些其他肠道致病力不高的细菌，还有病毒与真菌见表。,新生儿出生后，肠内很快出现细菌，如因某些原因发生肠内菌群失调，过度繁殖的某种肠道菌群较易侵入肠粘膜引起炎症。炎症介质可激活血小板活化因子（PAF）、肿瘤坏死因子（TNF）和其他细胞因子，与前列腺素等参与诱发NEC的共同通道导致肠道损伤。 内毒素也参与NEC发病机理的共同通道。内毒素激活巨噬细胞产生TNF及PAF，二者协同诱发肠道损伤。PAF可激活
5、白细胞三烯（LT）释放，引起局部动脉收缩致缺血。 克雷白氏杆菌等细菌在糖类存在下迅速繁殖，发酵产生氢气，肠壁出现囊样积气。 部分持不同意见学者认为细菌感染虽然是发生NEC的必要条件，但它不是NEC原发的原因，而是肠壁在窒息后受到缺血缺氧损伤的继发感染。,缺氧缺血 一向认为围产期窒息，肠壁缺血缺氧是发病的重要原因。因为新生儿窒息时，为了保证重要的生命器官心脑等供血，减少肠道血管血流，致使肠壁缺血缺氧，肠粘膜受损害，最终导致NEC。 有人持不同意见，他们认为肠壁缺血缺氧可能是其他因素引起的继发改变。例如细菌与内毒素侵入肠粘膜引起炎症，损伤了肠粘膜毛细血管及其内皮细胞，产生NO减少，不能维持血管正常
6、张力而收缩，导致肠壁粘膜缺血性损伤，产生NEC。,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,L-精氨酸NOSL-瓜氨酸NADP+O2,NO,可溶性鸟 苷环化酶,GTP,cGMP,蛋白激酶,蛋白磷酸化,Ca+,血管舒张,NO扩张血管平滑肌的机制,再灌注损伤新生儿窒息、呼吸衰竭、休克、低血压、低体温、脐血管插管、快速交换输血、红细胞增多症、先天心（如PDA）等都可引起血循环的不稳定性，使机体或某一器官缺血缺氧，恢复后可产生血流的再灌注，而加重组织的损伤。,新进展,最近国外研究NEC的发病机制中，发现血小板活化因子（PAF）在NEC的发病过程中起关键作用。PAF的生物学特征：PAF是一种具有广泛生物活性的内源性
7、磷脂介质，其合成受磷脂酸A2调节。PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙酰基水解为羟基，完全失去活性 。,PAF的生物效应： 促进血小板、中性粒细胞聚集； 释放氧自由基，TNF-，白介素、花生四烯酸及其代谢产物； 促使血管扩张和通透性增加； 参予血栓形成、低血压、肺动脉高压，胃肠粘膜损害等疾病的炎症反应过程。,PAF受体（PAF-R）是一种G蛋白偶联受体，PAF与细胞膜表面PAF-R结合后，通过磷脂酰肌醇降解途径，使细胞内钙离子浓度升高，引起PAF的生物效应。 动物实验表明：注射大剂量PAF，大鼠的空肠、回肠可迅速发生肠坏死，而PCR检测发现回肠PAF-R基因转录最高，而空肠为回
8、肠的56%。,PAF引起肠坏死的作用机制粘附分子 活性氧 白三烯、儿茶酚胺、补体和磷酯酶A2（PLA2） TNF-表达与NF-kB转录,粘附分子在PAF作用下，可产生以多形核白细胞（PMN）活化、PMN与血管内皮细胞粘附为特征的急性炎症反应，而粘附分子白细胞2整合素在炎症反应中促使两者的牢固的粘附与聚集，这表明粘附分子在肠损伤中的重要作用。 活性氧PAF可通过蛋白水解作用促使XD向XO转化，XO利用分子氧 ，高活性超氧化物，在肠损伤发挥作用。,白三烯、儿茶酚胺、补体和磷酯酶A2（PLA2）PAF是一种血管舒张剂，但大剂量PAF却诱导产生白三烯和去甲肾上腺素，而导致血管收缩，引起肠损伤。PAF激
9、活补体系统，使C5参与NEC的形成。PLA2参与多种炎症反应，并调节PAF合成。 TNF-表达与NF-kB转录在PAF和TNF-介导下，LPS（脂多糖）发挥作用，可激活NF-kB转录，上调多种促炎因子，产生急性炎症反应。,小结,早产、缺氧、肠道喂养，细菌感染均能引起体内PAF水平增高，PAF通过激活其他炎性介质和细胞因子，在NEC连锁反应中起重要作用。因此，开发和应用选择性强、效价高、副作用小的PAF拮抗剂，可成为临床预防和治疗NEC的最有效途径。,【病理】,病理变化主要部位在回肠未端与升结肠近端，肠腔充气，肠粘膜呈斑片状或大片状坏死，肠壁可有不同程度积气，可见粘膜水肿、出血、溃疡。镜下粘膜呈
10、凝固性坏死、粘膜下层有弥漫性出血或坏死，严重者整个肠壁坏死，可伴有肠穿孔和腹膜炎。,【临床表现 】,本病多见于早产儿，男多于女，生后23周内发病，以210天为高峰，也有24小时内发病或生后2个月才发病。轻症只表现为腹胀及胃潴留，重者伴有中毒性肠麻痹。 腹胀 常为首发症状，先有胃潴留然后出现腹胀如鼓，腹壁发亮，伴有腹膜炎时，腹壁发红发亮，肠鸣音减少或消失。 呕吐 呕吐物可呈咖啡样或带胆汁。 腹泻、血便 开始时为水样便，12天后可排血便，可呈鲜血、果酱样或便中带血丝。轻症仅有隐血阳性。腹泻次数不一，一天多达10多次不等。 全身症状 体温可有低热或不升、拒食、反应差，常出现呼吸暂停，心动过缓，严重时
11、可出现紫绀、黄疸、皮肤出现 瘀斑、酸中毒及休克。 并发症 严重时可并发败血症、肠穿孔、腹膜炎。,【 X线检查 】,肠管呈中度扩张，肠腔内可能有多个细小液平面； 肠壁内出现积气，表现为局部密集的小泡沫透亮区，称为肠壁囊样积气； 门静脉积气影，自肝门脉处呈向上的树枝样透亮影，可于4小时内消失； 气腹则表示肠穿孔； 腹腔积液表示腹膜炎。,【 NEC的分期】,Bell等根据临床表现和X线将NEC分期（具体见表）。,NEC的Bell分期标准,IA期可疑NEC,全身症状 ：体温不稳定、呼吸暂停、心率减慢、嗜睡 肠道症状：饲喂前胃潴留增加、轻度腹胀、呕吐、大便潜血（） 放射线的症状：正常或肠扩张，轻度肠梗阻
12、治疗：NPO，在培养之前使用抗生素三天.,IB期临床NEC,全身症状：同IA期 肠道症状：直肠中排出鲜血 放射前症状：同IA期 治疗：同IA期,A期确诊NEC（轻度）,全身症状：同IA期 肠道症状：同IA期，加上肠鸣音消失，腹部压痛+/- 放射学症状：肠扩张，肠梗阻，肠积气征 治疗：NPO，在2448小时内如果检查是正常的，抗生素使用710天,B期确诊NEC（中度）,全身症状：同A期，加上轻度代谢性酸中毒，轻度血小板减少症 肠道症状：同A期，加上肠鸣音消失，明确的腹部触痛，+/-腹部蜂窝织炎或右下1/4肿块 放射学症状：同A期，加上门静脉积气，+/-腹水 治疗：NPO，抗生素使用14天，碳酸氢
13、盐纠正的中毒,A期进展期NEC,全身症状：同B期，加上低血压，心率慢，严重的呼吸暂停，混合性酸中毒，DIC，中性粒细胞减少症 肠道症状：同B期，加上腹膜炎的症状，明显的触痛，及腹胀 放射学症状：同B期，加上明确的腹水表现 治疗：同B期，加上200ml/kg液体，正性肌力的药物应用，机械通气治疗，放液性腹穿刺术。,B期进展期NEC,全身症状：同A期 肠道症状：同A期 放射学症状：同B期，加上气腹 治疗：同上，加上外科干预,我们新生儿外科临床对NEC进行了分期治疗，即将新生儿坏死性小肠结肠炎分为 I、期给予相应的诊断与治疗 ：I期为早期 NEC，临床NEC,早期NEC的发现和及时治疗对于预后至关重
14、要。此期临床特点有：1临床表现：有窒息或缺氧史，体温不稳，呼吸不规则，心动过缓，拒乳，呕吐物含 胆汁或血性液，轻度腹胀，大便潜血阳性。2腹部x线为非特异性改变，胃肠道动力性充气扩张伴浅小散在液平，选择性肠管积气，结肠气少或无气。,此期为内科保守治疗的最佳时期，治疗方面 ：(1)绝对禁食，时间不少于5天，腹胀较重者应给予持续 胃肠减压，使病变肠管充分休息，直至腹胀消失，大便潜血转阴。 (2)全静脉营养支持。(3)少量输新鲜血浆 ，有助于提高抵抗力，部分病情较重的患儿可以考虑。(4)选择有效抗生素。(5)使用多巴胺改善肠道微循环，用量按510ugkg/min,期为中期NEC，活动nec,此期NEC
15、多能得到临床确诊：在 I期基础上 ，腹胀进一步加重，大便潜血持续阳性或肉眼可见的胃肠道出血，x线可见肠管扩张明显，肠间隙增宽 ，肠壁积气或门静脉积气。对于 期NEC应严密观察，若少量肠壁积气，无固定僵硬 肠袢，一般情况较好 ，可内科保守治疗，每6-12小时摄腹部立卧位片,有下列情况者考虑为期 NEC，即晚期NEC，危重NEC,应积极选择手术：(1)经内科保守l224小时无效，病情进一步恶化，酸中毒不能纠正，出现中毒性休克，甚至DIC者。(2)动态观察腹部x线示肠梗阻或出现固定僵硬肠袢，固定僵硬肠袢是肠管坏死，失去活力的表现。(3)广泛肠壁积气或门脉积气是病情危重或预后不良的征兆。(4)有腹部压
16、疼、腹壁红肿 、肠鸣音消失等腹膜炎表现者。(5)大量消化道出血。(6)气腹。(7)腹腔穿刺液呈棕褐色或有肠内容物，提示有肠坏死或穿孔。,【实验检查】,血常规 白细胞增高，核左移，血小板减少。 大便常规与培养 镜下可见数量不等的红细胞与白细胞，隐血试验阳性，细菌培养阳性率约30-40%，以埃希氏大肠杆菌、克雷白氏杆菌、绿脓杆菌多见。 血培养 大多为革兰氏阴性杆菌，与大便培养结果大致相同。 血生化 严重时可有代谢性酸中毒，电解质紊乱，败血症时可有CRP持续升高。 腹腔液培养 腹腔穿刺或手术时取腹腔液作培养，阳性率高。,腹部B超检查：有时可见肝实质及门脉内间歇出现气体栓塞；有时还可见腹水及炎性团块。 红细胞膜表面的隐性抗原（TFC）阳性，有助于早期诊断。 有报道，NEC最早症状出现前的828小时内呼吸中的氢气（H2）含量显著升高。,【诊断与鉴别诊断】,
