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1、2018/10/9,1,神经肌肉疾病的临床诊断思路,2,神经肌肉疾病包括神经源性肌病和肌源性肌病。神经源性肌病指下运动神经元病变,如脊髓前角细胞、神经根和周围神经病损,下运动神经元病变可为炎症、外伤、肿瘤、中毒、变性、压迫的代谢障碍等引起的病变。肌源性肌病主要指在运动终板内和周围肌肉纤维或肌肉结缔组织内因解剖学和生物化学变化所引起的多类疾病,而非神经系统内的病变。虽然病变累及部位与性质不同,但均可导致不同程度的运动功能障碍,甚至造成严重残疾。由于本病的诊断依赖于临床、电生理、病理、生化、分子生物学等多种技术,故诊断难度较大。,3,无论何种原因引起的肌肉疾病,其临床表现不外乎肌无力、肌强直、肌肉
2、萎缩、肌肉假性肥大及肌肉疼痛等,而某些神经源性疾病中,也可出现上述相似的症状,导致诊断发生困难。因此,鉴别神经源性肌病和肌源性肌病,具有重要的临床意义。为提高神经肌肉疾病的诊治水平,现从临床检查的角度来探讨神经肌肉疾病的临床诊断思路。,4,1 定位诊断 肌肉组织不属于神经系统,是机体在中枢神经系统调节下,适应和改造客观世界不可缺少的效应器官之一,但是,每一肌肉的收缩,又是直接通过运动神经的支配而进行的。因此,可以通过神经系统疾病定位诊断来鉴别是否为下运动神经元疾病,以此来鉴别神经源性肌病和肌源性肌病。定位诊断就是利用患者现有的症状、体征和辅助检查结果,推断或假设患者的病变部位;然后,根据医学专
3、业知识讨论假设的病变部位的性质和应该出现的临床表现;最后,将应该出现的临床表现与患者现有的临床表现相比较,如果两者相一致,则初步诊断成立;如果不一致,则可进一步搜集资料或推翻假设。,5,进行定位诊断时应注意以下几点: (1)病史中所提供的首发症状往往提示病变的始发部位,对定性也有帮助; (2)定位时要注意首先明确病变为单一病灶、多病灶或弥漫性病变。 局灶性病变仅累及神经系统的一个局限部位,如桡神经麻痹、急性脊髓炎等。多发性病变累及神经系统两个以上的部位,如多发性硬化症、视神经脊髓炎等。弥漫性病变通常指对称地侵犯两侧周围神经或脑的病变,如急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病等。,6,通常必须首先考虑一
4、元论的原则,即尽量以一个病灶来解释一个病例的症状体征,如无法解释才可考虑为弥漫性; (3)应确定神经系统损害的水平,即病变是周围性还是中枢性?如为周围性是属肌肉、神经肌肉接头还是周围神经?如为中枢性是属脊髓还是脑部? (4)根据临床上肌肉无力与萎缩的部位、伴随症状等可再进一步进行判断:如 远端型肌无力和肌萎缩常见于下列疾病:肌强直性营养不良、远端型肌营养不良、包涵体肌炎;,7,面肌与眼肌型肌无力常在下列疾病时早期出现受累:肌强直性营养不良、眼肌型营养不良、面肩肱型肌营养不良、线粒体肌病、重症肌无力; 屈颈肌无力:多发性肌炎、重症肌无力、肌强直性营养不良、酸性麦芽糖酶缺陷、运动神经元病 ;呼吸肌
5、无力:酸性麦芽糖酶缺陷、多发性肌炎、重症肌无力、杆状体肌病、运动神经元病; 肌无力的伴随症状:间歇性肌麻痹常见于低钾性周期性麻痹、高钾性周期性麻痹、甲状腺功能亢进;肌肉假性肥大,8,肌力可正常或减弱,可发生肌营养不良、肌营养不良、肌强直性营养不良:静止性肌肉疼痛可发生于炎性肌病(肌肉可触痛)、代谢性骨病性肌病、急性肌球蛋白尿性肌病、某些药物诱发性肌病、氏病、氏综合征;运动锻炼性肌肉疼痛可发生于多发性肌炎和由于能量代谢缺陷的各种肌病;肌强直可见于肌强直性营养不良、先天性肌强直、先天性副肌强直、高钾性周期性麻痹等。,9,2 肌电图：肌电图是记录神经肌肉的生物电活动,以判定神经肌肉的功能状态,并用于
6、神经肌肉疾病诊断的检查方法。正常的肌肉纤维是受神经支配的,多种病理过程都可使神经支配受到不同程度的损害,表现为部分性和完全性失神经支配,出现各种异常的肌电图,肌肉纤维本身变性时也可出现异常肌电图。肌电图检查的临床意义正在于鉴别神经肌肉疾病的病损是属于神经源性还是肌源性的。神经源性肌病肌电图可表现为失神经支配,出现自发电位和运动单位异常改变。其特点是: (1)上下肢肌在最大力收缩时,运动单位显著减少,伴有自发电位如纤颤电位、正锐波;,10,(2)在随意收缩的运动单位电位中,可见有清晰的病理性变化; (3)有广泛分布的束颤电位; (4)运动传导速度正常范围或仅稍有减慢 ;(5)感觉传导速度以及感觉
7、神经动作电位在正常范围内。肌源性疾病的肌电图特点是 :短时限、低波幅、间隙宽、病理干扰相。,11,(1)肌源性疾病平均运动单位时限缩短,其程度随疾病的病期、程度和部位而异; (2)波幅多下降,在500以下 ;(3)位相电位改变:多相电位增加,且以短棘多相电位为特征; (4)病理干扰相:特点是频率高,放电高达800次/,比正常高1倍,电压低、在50以下 (5)神经传导速度多保持正常。,12,3 病 理： 肌肉活检是神经肌肉疾病实验室诊断的重要方法之一,有助于明确肌肉病变的性质,亦可鉴别神经源性或肌源性肌萎缩，慢性疾病时,宜选择轻、中度受累的肌肉作肌肉活检;急性病变时,则以受累较重的病肌作为检查对
8、象。若病变以远端为主,则选择远端的病肌。肱二头肌、三角肌、股四头肌是常见的取材部位。取材时按常规外科无菌手术操作,切取肌肉标本时动作要轻柔,手术刀片要锋利,不可过度牵拉或挤压肌肉组织。,13,所取组织标本最适大小为0.510.5。取材时注意肌纤维的纵横方向,一般以横切为主。切忌在作肌电图的部位附近取材进行肌肉活检。神经源性萎缩是指继发于去神经支配而发生的肌肉萎缩。其主要组织病理学改变,表现为成群萎缩的肌纤维镶嵌于正常的肌纤维之间,它们多属运动神经元所支配的肌纤维,萎缩的肌纤维变韧,其直径常小于20,肌膜核轻度增多,体积稍大,核仁清楚。肌细胞的横纹结构尚保存。萎缩的肌纤维间始终保持小部分正常或肥
9、人的肌纤维。如用酶组织化学法,可清晰地显示肌纤维“类型成群”,即正常情况下型(以高度线粒体氧化酶活性为特征)和型(富有肌原纤维酶)肌纤维镶嵌排列方式的消失:,14,如用肌原纤维的酶反应常可证明有“靶纤维”出现,后者对诊断肌肉的神经源性萎缩具有一定的特征性。如对运动神经终丝、肌肉运动终板的活体内或活体上染色,能在尚未发生萎缩的肌肉中见到终丝下肌肉内神经纤维出现树枝样分支,并有侧支神经的重新支配,这对尚属早期病例的某些病变确诊有一定价值。病变晚期,肌纤维内的肌质与肌原纤维可完全消失,肌膜核成行排列,最后肌纤维完全破坏,间质结缔组织增多,并伴有中等量脂肪细胞的浸润。肌源性疾病肌组织活检显示有坏死、再
10、生、炎症等改变,有肌肉不同程度的炎症和坏死为其临床特征。如多发性肌炎急性型的肌肉活检表现为:肌纤维变性、坏死和再生为特征,15,常伴有明显的间质炎性细胞浸润;肌纤维的变性、坏死呈节段性分布,肌质呈细颗粒或绒球状,并伴有肌纤维的碎裂和被吞噬;间质内可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞浸润,偶见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞;再生的肌纤维常可表现为芽枝或嗜碱性肌质的孤立团块,中央有大核或多核。有些疾病肌肉萎缩被肌肉内结缔组织和脂肪组织的增生所掩盖,如进行性肌营养不良假肥大型的病例,这些组织的增生可使人推测为肌肉系统的肥大。线粒体肌病的生化基础是肌肉内线粒体功能缺陷,主要是呼吸链的缺陷,由于无氧代谢的增加,血中
11、乳酸和丙酮酸的含量增加,肌肉内沉积大量变性的线粒体。,16,4 生化检查 血清酶 为非特异性检查,但酶的高低,常能反映肌肉病变的严重程度。神经源性肌病一般不高或轻度升高,肌源性肌病则多有升高。 诊断肌源性疾病最常用的酶为肌酸激酶()、丙酮酸激酶()、乳酸脱氢酶()以及醛缩酶()。当肌纤维变性或其膜受到损害时,这些酶就从肌纤维中释放出来。 这些酶中以肌酸激酶()最敏感。以骨骼肌的含量最为丰富,其次为心肌和脑组织。,17,肌酸激酶以3种同功酶形式出现:(中枢神经系)、(心肌)及(骨骼肌)。 肌源性肌病多有明显升高(100010000/):如肌营养不良、肌营养不良、炎性肌病、急性肌球蛋白尿性肌病等;
12、 神经源性肌病一般不高或轻度升高,如脊肌萎缩症、运动神经元病等,肌酸激酶也可轻度升高,有时在强运动锻炼后、肌电图针刺后、肌肉活检后、急性心肌梗塞、肌肉内注射,尤其是注射带有刺激性的药物,如氯喹、氯丙嗪、安定、利多卡因、阿片类等肌酸激酶也可轻度升高。,18,（1）丙酮酸激酶()是调节糖酵解的3个限速酶之一。在人体中主要有四型同工酶,分别称为-、1-、2-和-,中等强度运动后血清轻度升高,剧烈运动使血清升高3倍。在肌源性肌病中血清活性升高,假肥大型肌营养不良、型肌营养不良、肢带型及面肩肱型肌营养不良的病人,其血清活性明显升高,达正常值的125倍(平均10倍),酶活性升高的阳性率大于90%。相反在神
13、经源性肌病中如脊肌萎缩症、肌萎缩侧索硬化的病人大多数在正常范围内,仅有少数病人血清轻度升高。,19,因此,测定病人血清活性有利于鉴别神经源性和肌源性肌萎缩。但是,和一样,的升高并不是肌肉病变所特有的,在心肌梗塞和恶性肿瘤等肌病状态下也会升高,在临床要考虑这些因素的影响。乳酸脱氢酶()是催化丙酮酸和乳酸之间氧化还原的重要酶,在体内含量最高的是肾脏,其次是心肌,骨骼肌居第3位,因此血中水平可以作为骨骼肌损害的重要生化标志。还存在五种形式的同工酶,包括1、2、3、4和5,不同组织中同工酶的含量也不尽相同,其中骨骼肌主要含有5,对同工酶的测定可以区分血中升高的组织来源,从而有助于疾病的诊断。,20,在
14、肌肉损害时,血清升高,如肌炎和肌营养不良症等。肌肉损害时45同工酶的升高更明显。除了肌肉病变导致升高外,有许多情况也造成的升高,如心肌梗死、肝病、肺梗死、肿瘤等。醛缩酶()是醇醛缩合酶的简称,是糖无氧酵解或有氧氧化过程中的重要的酶系之一。醛缩酶有、3类同工酶,分别是肌型、肝型和脑型。各种组织损害均可导致血中升高,其中包括骨骼肌组织。,21,（2）肌红蛋白() 是一种低分子蛋白质(分子量17),仅存在于横纹肌和心肌中。在神经肌肉疾病、心肌梗死等情况下,的漏出增加,并进入血液循环,导致血中含量增加。因此,血中含量测定可作为骨骼肌和心肌损害的分子标志。由于心肌中也存在,故在用此指标判断骨骼肌损害程度
15、时,一定要考虑到心肌损害的影响。,22,（3）其他 血、尿常规及脑脊液检查、电解质、免疫球蛋白和肝肾功能、血沉、血气分析等项检查在神经肌肉疾病的临床诊断中也起着重要的作用。5 基因检测 基因是由脱氧核糖核酸即组成的一个编码序列,它的编码信息决定一个蛋白质中氨基酸的排列信息,这些蛋白质形成细胞的结构并具有一定的功能。当基因有突变或缺陷时,可出现各种各样的表现。,23,随着神经肌肉疾病的分子生物学研究的发展,发现部分神经肌肉病是由基因突变引起,加强该类疾病基因突变特点和规律的研究,确定这些疾病的基因定位和分离缺陷的蛋白质,是诊断此类疾病的关键。如脊肌萎缩症的遗传基因座在51213、家族性肌萎缩侧索
16、硬化位于常染色体21的长臂上、强直性肌营养不良常染色体显性遗传基因座在常染色体1913、3区、型肌营养不良中连锁隐性遗传基因座在21位点上、型肌营养不良也是由于21位点上的突变所造成。,24,面肩肱型肌营养不良在大多数发病的家族中,致病基因位于染色体435,已证明4号染色体长臂上基因33串联重复序列拷贝数的缺失,可导致多态片段减小。在肢带型肌营养不良中,若干染色体位点已被确定:在常染色体显性型病例中有5(基因产物不明),在隐性型病例中有2、4(-肌葡聚糖)、13(-肌葡聚糖)、15(钙蛋白酶)以及17(-肌葡聚糖)。总的来说,神经肌肉疾病包括100多种不同性质的疾病,需要依赖临床资料、生化、电生理及肌肉组织化学等手段进行综合诊断,在分子生物学技术开始应用的今天,这些基本检查仍然是诊断的最主要手段。,
