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1、,内容,病理部分 外科部分 内科部分,免疫组织化学,GIST特征性表达CD117(95%) CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和(或)细胞浆 GIST特征性表达DOG-1(98%) 大多数表达CD34(70%) 局灶性表达SMA(40%)和S-100蛋白(5%) 通常不表达desmin(2%),2011版共识新增,GIST病理诊断思路,4,2008年改良的NIH危险度评估,2011版共识已删除,基因检测,基因检测应该在有资质的实验室进行基因检测的主要目的是明确诊断和指导治疗应优先检测最常见的突变位点 KIT 11、9、13、17 PDGFRA 12、18推荐采用聚合酶链式反应(PCR)扩增-
2、 直接测序的方法,NEW,病理共识(五),哪些病人推荐进行基因突变检测: 推荐对所有转移复发性GISTs进行突变分析 对原发GIST手术后的中高危人群进行突变分析 对疑难病例(组织学符合GIST,但CD117 阴性)应该进行KIT或PDGFRA突变分析,以明确GIST的诊断 鉴别家族性GIST,儿童GIST, NF1,Blay JY et al. Ann Oncol. 2005 ;16 :566-578.,NEW,内容,病理部分 外科部分 内科部分,术前活检原则,大多数可完整切除的GIST,手术前不推荐常规活检或穿刺 需要联合多脏器切除者,或手术后可能影响功能的,术前可考虑行活检明确病理诊断,
3、以决定是否进行手术还是先用术前药物治疗 对于无法切除或估计难以获得R0切除的病变,采用术前药物治疗时,应先进行活检 经皮穿刺可适用于肿瘤已经播散或复发的患者 初发疑似GIST者,术前如需明确性质(如排除淋巴瘤),首选超声内镜引导下穿刺活检 超声内镜引导下进行的穿刺活检,造成腔内种植的概率甚小 直肠和盆腔肿物如需术前活检,推荐经直肠前壁穿刺活检 活检应由有经验的医生进行,2011版共识新增,手术目标是尽量争取R0切除 如果初次手术仅为R1切除,预计再次手术难度低并且风险可以控制,不会造成主要功能脏器的损伤,可以考虑二次手术 在完整切除肿瘤的同时,应避免肿瘤破裂和术中播散 GIST很少发生淋巴结转
4、移,除非有明确淋巴结转移迹象,否则不必常规清扫 肿瘤破溃出血:胃间质瘤破溃的一种原因为较少发生的自发性出血,另一种原因是手术中触摸肿瘤破溃出血。因此手术中探查要仔细,避免触摸肿瘤导致破溃 术后切缘阳性:目前国内外倾向药物治疗,10,基本手术原则,NEW,对于直径2-3cm的小肠间质瘤,如包膜完整、无出血坏死者可适当减少切缘距离 空肠间质瘤相对较小,切除后行小肠端端吻合即可,有时肿瘤与肠系膜血管成为一体,以空肠上段为多见,无法切除者,可药物治疗后再考虑二次手术 10-15%的GIST病例出现淋巴结转移,要酌情掌握所属淋巴结清扫范围。小肠GIST较易出现淋巴结转移,要酌情进行淋巴结清扫。,11,小
5、肠手术原则,NEW,直肠GIST,手术方式一般分为局部切除、直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术 近年来由于靶向药物的使用,腹会阴根治术日益减少,推荐适应证为 药物治疗后肿瘤未见缩小 肿瘤巨大,位于肛门5cm以下,且与直肠壁无法分离 复发的病例,在经过一、二线药物治疗后,未见明显改善,影响排便功能时,12,直肠手术原则,NEW,胃肠间质瘤起源于粘膜下,生长方式多样,内镜下恐难行根治性切除 且并发症高,不常规推荐,13,内镜下治疗原则,NEW,内容,病理部分 外科部分 内科部分,适应症 术前估计难以达到R0切除 肿瘤体积巨大(10cm),术中易出血、破裂,可能造成医源性播散 特殊部位的肿瘤(如胃食管
6、结合部、十二指肠、低位直肠等),手术易损害重要脏器的功能 肿瘤虽可以切除,但估计手术风险较大,术后复发率、死亡率较高 估计需要多脏器联合切除,15,术前治疗,新称谓,NEW,治疗期间应定期评估治疗效果(每3个月),疗效评价推荐使用Choi标准或RECIST标准 伊马替尼推荐术前治疗初始剂量为400mg/d 一般认为伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜 建议术前停药1周左右,待患者情况达到手术要求,可考虑手术,16,术前治疗时间剂量及时机选择,NEW,目前推荐中高危复发风险患者是辅助治疗的适应人群 ASOCOG Z9001亚组分析提示不同基因突变类型患者辅助治疗获益存在差异 c-kit外显
7、子11突变与PDGFRA非D842V患者辅助治疗获益 尚没有充分证据显示c-kit外显子9突变GIST能否从辅助治疗中获益 PDGFRA D842V突变与野生型GIST辅助治疗未能获益,17,辅助治疗适应症,NEW,根据ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究结果,目前推荐伊马替尼辅助治疗剂量为400mg/d 治疗时限:对于中危患者,应至少给予伊马替尼辅助治疗1年 高危患者:辅助治疗时间3年 ASCOGZ9000与Z9001研究中患者接受伊马替尼辅助治疗1年停药后,GIST复发率明显升高 国内研究提示,中高危GIST患者伊马替尼辅助治疗时间3年,对比单独接受手术患者,改善3年无
8、复发生存率与总生存期 SSGXVIII/AIO研究结果显示,高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅助治疗3年对比1年,进一步改善无复发生存率与总生存期,18,辅助治疗剂量和时限,NEW,伊马替尼治疗12个月,一项开放性III期研究,伊马替尼治疗36个月,随访,随访,随机化分配1:1,分层: 1)R0切除,无肿瘤破裂 2)R1切除或肿瘤破裂,SSGXVIII/AIO研究:研究设计,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,N=400,SSGXVIII/AIO研究:方法,HPF = 高倍显微镜下的一个视野。 1.
9、 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 2. Fletcher CD et al. Hum Pathol 2002; 33:459-65 .,目的1,主要研究终点 RFS 次要研究终点 总生存(OS) GIST-特异性生存 治疗安全性,治疗1,伊马替尼 400mg/d(12 vs 36个月),关键入选标准1,组织学检查证实为GIST,KIT-阳性 高复发风险(根据修订后的共识标准)2 肿瘤大小10cm或 肿瘤有丝分裂数10/50HPF或 肿瘤大小5cm且有丝分裂数5/50HPF或 肿瘤自发性或手术时破裂,特征
10、 12个月(N=199) 36个月(N=198) 中位年龄(范围),岁 62(2384) 60(2281) 男,% 52 49 ECOG体能状态评分0分,% 85 86 胃原发肿瘤,% 49 53 中位肿瘤大小(范围),cm 9(235) 10(240) 中位有丝分裂数,/50HPF 10(0-25) 8(0-165) 肿瘤破裂,% 18 22 GIST基因突变位点 ,%* KIT外显子9 6 7 KIT外显子11 69 71 KIT外显子13 2 1 PDGFRA(PDGFRA D842V) 13(10) 12(8) 野生型 10 8,*Available for 366 (92%),SSG
11、XVIII/AIO研究:基线特征(ITT),*397例肿瘤中366例可评估(92%) Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,风险患者数(n=397) 伊马替尼治疗36个月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊马替尼治疗12个月 199 177 137 88 49 27 10 0,60.1%,47.9%,86.6%,65.6%,36个月,12个月,HR,0.46(95% CI 0.320.65) P65 141 0.49(0.280.85) 0.01 性别男 201 0.46(0.280.76
12、) 0.002女 196 0.46(0.280.76) 0.002 肿瘤部位胃 202 0.42(0.230.78) 0.005其它 195 0.47(0.310.73) 10cm 176 0.47(0.290.76) 0.002 有丝分裂数/50HPF(局部)10 209 0.76(0.431.32) 0.3310 154 0.29(0.170.49) 10 133 0.37(0.230.61) 0.001 肿瘤破裂否 318 0.43(0.280.66) 0.001是 79 0.47(0.250.89) 0.02 肿瘤突变位点KIT外显子9 26 0.61(0.221.68) 0.34KI
13、T外显子11 256 0.35(0.220.56) 0.001野生型 33 0.41(0.111.51) 0.16其它 51 0.78(0.222.78) 0.70,亚组 患者数 HR P(95% CI), RFS,36个月更优,12个月更优更优,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,风险患者数(n=397) 伊马替尼治疗36个月 198 192 184 152 100 56 13 0 伊马替尼治疗12个月 199 188 176 140 87 46 20 0,HR,0.45(95% CI, 0.22-0.89) P =0.019,96.3%,92.0%,94.0%,81.7%,36个月,