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1、药品注册现场核查要点 及判定原则,湖北省食品药品监督管理局 药品审评认证中心 张安萍 2008年7月,依据国食药监注【2008】255号文件，药品注册现场核查要点及判定原则分为：药品注册研制现场核查要点及判定原则 药品注册生产现场检查要点及判定原则,实地确证药品研制、生产情况以及原始记录的真实性。确认申报资料的“三性”：真实性、准确性、完整性实地确证实际工艺是否与核定的或申报的生产工艺的相符合性。,一、药品注册研制现场核查要点,药学方面 药理毒理方面 临床方面,药学方面,1、工艺及处方研究 1.1、研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。通过与申报资料签名的研制人员的交流获取信
2、息，根据实验记录签名、仪器使用签名等信息,1.2、工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。看研究所或企业的研发部门有无相应的实验室； 设备处方筛选时需要的设备，如口服制剂混料设备，压片机，小型灌装机等；冻干制剂的小型冻干机；注射剂的灭菌设备等； 仪器固体口服制剂在考核不同配方的体外释放特性需要使用的溶出度仪，相应检测使用的UV、HPLC等；静脉注射剂不溶性微粒所用微粒仪等。,通过查看原始记录、仪器设备的使用记录，对于同时进行多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重叠使用的记录情况，人员是否同一时间出现在多个品种的实验中（可能有检验人员交叉实验的情况）； 如果仪器很
3、新，核查设备与仪器的购入，调试与研制时间是否有出入。,1.3、工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。处方和/工艺研究过程的记录：有or无；是否齐全。研究记录的原始性、真实性工艺确定时间与药品质量研究时间的关系,2、样品试制 2.1、样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备、并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产的条件是否符合药品生产质量管理规范的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。,批临床样品的试制研究单位在符合GMP要求的中试车间，样品不在申报单位进行，应予以说明，被委托单位应具
4、备相应的条件。 批生产样品的试制是否有试制该品种的设备，根据申报的工艺流程，核查生产线各个环节主要设备是否具备，实际生产规模是否与申报资料一致。 同时生产多品种的企业，其设备购入、调试与试制时间关系是否合理。,2.2、样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。 药品注册管理办法第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、今后药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批
5、准。附件规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等复印件。,2.3、原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。 原料样品实验。 原料购入量与投料量的关系； 投入与产出的关系，即物料是否平衡2.4、样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。,2.5、样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录、样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数
6、、中间体检验记录等。原始批生产记录时间、内容 时间相应空调送风系统记录；制药用水系统记录取水点；大型设备的使用记录；如制剂使用的压片机、胶囊填充机、液体灌装机、冻干机等；原料的设备更多：如合成反应装置、发酵罐体积，纯化柱处理 能力等。 时间顺序合理性：如制剂，投料制剂过程清场包装 制药用水电导、PH等或TOC水检验记录，多点记录 物料平衡：相应消耗的辅料、囊壳、安瓿、西林瓶、胶塞、铝塑包装等 生产过程中的检验：如片重、装量等,2.6、样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。 样品试制量是否能满足临床前、后研究用、质量研究、样品检验（生产过程中的检验和终产品的检验）和稳定性试验的要求。
7、2.7、尚在进行的长期稳定性研究是否有留样。该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。2.8、申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。,3、质量、稳定性研究及样品检验3.1、研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。（通过人员交流沟通、实验记录、仪器记录签名等等）3.2、质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所设备和仪器。（恒温恒湿箱、HPLC、UV等；仪器购置时间与安装调试时间）,3.3、研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。3.4、用于质量、稳定性研究的样品批号、研究
8、时间与样品试制时间的关系是否相对应。,3.5、对照研究所用对照药品是否具有来源证明。3.6、所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。（中检所购货发票；工作对照组的制备、标化、赋值；工作对照品的制备时间与用于质量研究的时间及检验时间）,3.7、质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容 申报资料与原始记录核对方法学考察内容，原始记录是否有实验失败的记录。 数据格式是否合理（与仪器是否匹配） 数据是否合乎常理
9、：比如装量等，小数点的位数，非水滴定空白消耗值，卡氏测定是否每次都标化滴定液 可与分析人员交流，了解实验的情况。,3.8、质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。,实验图谱的一般信息实验信息：包括图谱文件名称、采集方法名称、数据采集时间、实验人、进样体积、报告时间等原始信息。图谱部分报告部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论 塔板数、分离度、面积百分数等
10、信息。,3.9、质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。图谱真实性判定是一个比较复杂的过程，在工作中需认真、细致、慎重，注意结合具体实验方法从多方面着手，根据掌握的数据、存在真实性疑问的研究内容、图谱的数量和相似程度进行判定。（关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知 国食药监注【2008】271号 中附件5：化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准）非常详细全面，囊括了几乎所有图谱真实性方面可能出现的问题,3.10、稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。降解产物和含量的对应关系原料
11、含量是否考虑了水分的问题稳定性结果是否不符合常理,4、委托研究 其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。,药理毒理方面,1、研究条件1.1 是否建立实验相关的管理制度。并在研究中予以执行。 1.2 研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。 1.3 研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。 1.4研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间
12、是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。,研究条件的核查要点：配套的实验室管理制度，如实验室日常管理规范、SOP、毒理学研究执行药物非临床研究质量管理规范（GLP）的情况等。 组织机构、人员配备是否满足申报资料中反映的实际研究需要。 申报资料、原始记录上的实验人员名单以及签名情况。 和研究人员沟通，了解研究人员对实验的熟悉、掌握程度。 实验场所：动物饲养室、手术室、解剖室、观察室、切片室、细胞培养室等等。 核查主要仪器设备型号和申报资料的一致性。 仪器购入时间（从购置发票、固定资产登记牌、仪器使用记录、仪器使用说明中获悉）与实验时间的衔接性。 能饲养的动物数和实验所需的动物数（多个实验同时进
13、行时的饲养条件） 仪器使用记录的原始性，还是后来补填的；仪器校验标签等,2、实验动物2.1是否具有购置实验所用动物的确切凭证。 2.2实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。 2.3购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。 2.4实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录,实验动物的核查要点实验所用动物的购置凭证包括发票、出货单、实验动物合格证等。 申报资料上有相关购置凭证复印件的，核查其原件。 凭证上显示的动物数量、购置时间和申报资料的对应性。 一段时间内进行多个实验的，统计所
14、需动物总数和购置动物总数是否对应。 个体特征是指动物的体重、性别、周龄、月龄等,3、原始记录3.1各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。 3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。 3.3原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。 3.4原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。 3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版，是否保存完好。,原始记录核查要点对于重新誊抄原始记录的，核查最原始的实验记录（最好能核查到失败的记录及研究
15、过程记录）。 原始记录中，研究探索性过程的记录情况，不是申报资料的简单誊抄。 原始图表、照片、病理切片、实验记录 完整性：是否有原始资料清单，清单内容和实物是否对应。 组织病理切片是否整理归类，明确标示、保存规范而完整，有条件时进行显微镜核对确认。,4、委托研究 其他部分或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。,委托核查要点委托证明材料包括委托协议、合同及委托证明等。 委托协议或合作可以允许有2
16、-3份原件，主要看是否加盖印章，需注意扫描、彩打的公章。 委托协议签订时间是否和实验时间矛盾；整体各项试验时间的衔接性，如长毒取样取材，指标检测时间。 协议金额和所作研究实际费用的对应性。 对被委托单位进行的现场核查，其要点和核查技巧可以更具针对性。,临床方面,1、临床试验条件 1.1临床试验单位及相关专业是否具备承担药物试验的资格，是否具有药物临床试验批件及伦理委员会批件。 1.2临床试验管理制度的制定与执行情况是否一致。 1.3试验人员是否从事过该项研究工作，其承担的相应工作、研究时间是否与原始记录和申报资料的记载一致。 1.4临床试验设备、仪器是否与试验项目相适应，其设备型号、性能、使用
17、记录等是否与申报资料一致。,2、临床试验记录 2.1知情同意书的签署 知情同意书是否由受试者或其法定代理人签署。必要时对受试者进行电话核实。以了解其是否在试验期间参加过该项临床试验，是否知情等情况。 （接通电话并确认、号码有误。无人接听或停机、否认等等）,2.2临床试验用药物的接收和使用 2.2.1试验用药品的批号是否与质量检验报告、临床实验总结报告、申报资料对应一致。 2.2.2试验用药品的批号是否与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致。 2.2.3试验用药品的用法用量及使用总量是否与受试者用药原始记录、临床试验报告对应一致。 (试验用药品数量不仅在接受、使用、回收记录上显示三者对应一致，还应与实际用量一致),
