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1、抗肿瘤药物耐药机制 的研究进展,曾 勇,湖南省肿瘤医院 Tumor hospital of Hunan provincial,化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用 。,肿瘤化疗,细胞毒类药物烷化基团与DNA、蛋白质结合（环磷酰胺） 抗代谢类药物与正常代谢物质相似，阻断代谢过程（甲氨喋呤） 抗生素类药物 植物类药物 激素类药物,（1）肿瘤的生物学行为 （2）药物使用是否得当 （3）耐药问题：肿瘤细胞存在着某些机制使其 适应环境的变化，导致疗效的降低。 （4）化疗药物的疗效限制 （
2、5）患者身体状况差,化疗疗效的影响因素,耐药性的定义,天然耐药性：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。,耐药性发生的重点,Drug resistance has a genetic basis Through random mutations, drug resistant cells may be present prior to drug exposure Mechanism of drug resistance can be agent specific or
3、affect other agents (multidrug resistance),常见化疗药物耐药及其机制,DNA修复（DNA repairing）是细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA结构恢复原样，重新能执行它原来的功能；但有时并非能完全消除DNA的损伤，只是使细胞能够耐受这DNA的损伤而能继续生存。但如果细胞不具备这修复功能，就无法对付经常在发生的DNA损伤事件，就不能生存。,耐药机制DNA修复,耐药机制DNA修复,耐药机制DNA修复,耐药机制DNA修复,DNA damage checkpoints,细胞DNA受到损伤后， checkpoints 被活化. 活化的che
4、ckpoints可以 阻止细胞的正常分裂增生的发生， 给受损细胞足够的时间识别、修复受到损伤的DNA。,The cell cycle of eukaryotic cells can be divided into four successive phases: M phase (mitosis), in which the nucleus and the cytoplasm divide; S phase (DNA synthesis), in which the DNA in the nucleus is replicated, two gap phases, G1 and G2. The
5、G1 phase is a critical stage, allowing responses to extracellular cues that induce either commitment to a further round of cell division or withdrawal from the cell cycle (G0) to embark on a differentiation pathway.,耐药机制DNA修复,The G1 phase is also involved in the control of DNA integrity before the o
6、nset of DNA replication. Between S and M phases is the G2 phase during which the cell checks the completion of DNA replication and the genomic integrity before cell division starts. The transition from one phase of the cell cycle to the next is controlled by cyclinCDK (cyclin-dependent kinase) compl
7、exes which ensure that all phases of the cell cycle are executed in the correct order.,耐药机制DNA修复,So thank goodness for DNA Repair,耐药机制DNA修复,耐药机制DNA修复,ERCC1与DNA修复能力,ERCC1基因的表达蛋白能够接合到目的DNA相应位点，与其他因子一起完成对受损伤的DNA修复过程。,顺铂与DNA的损伤,顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取代，形成PtCl(H2O)(NH3)2+，其中的水分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个位点发生配位。然后另一个氯脱
8、离，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉连接，抑制癌细胞的DNA修复过程，使之发生细胞凋亡。,？,ERCC1的表达对顺铂耐药现象的发生产生怎样的影响？,ERCC1表达与顺铂耐药的关系 （体外研究）,ERCC1表达与顺铂耐药的关系 （临床研究）,ERCC1高表达 ERCC1低表达,小结,DNA修复：DNA的修复过程是多种机制、多种基因共同参与的分子生物学过程。临床许多化疗药物都是以肿瘤细胞中的某些基因为作用靶点。因此，如果细胞自身的修复能力的增加，势必导致化疗药物的疗效降低，甚至导致耐药现象的发生。 研究方向：观察肿瘤细胞中DNA修复能力相关的基因与肿瘤耐药的关系，能够为预测肿瘤耐药现象的发生提供
9、极具应用价值的科研信息。,药物外排增加,大部分的抗肿瘤药物需要通过细胞膜，在靶细胞的内部发挥疗效。其中，部分进入肿瘤细胞内部的药物存在被反泵入体液的过程。如果这样的外排程度增加，将直接导致细胞内部有效药物浓度的降低，并直接引起药物疗效的下降，并最终出现临床观察到的耐药现象的发生。,P-gp与抗肿瘤药物外排,Nature Reviews Cancer 2, 431-441 (June 2002),目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关的分子是P-糖蛋白。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出
10、现耐药现象。,P-gp1表达与紫杉醇血药浓度的关系,？,P-gp1的表达对紫杉醇耐药现象的发生产生怎样的影响？,P-gp表达与紫杉醇耐药的关系,P-gp低表达能够防止紫杉醇耐药的发生！,小结,药物外排：抗肿瘤药物从靶细胞中排泄出来势共同参与的分子生物学过程。临床许多化疗药物的耐药现象的发生往往根源于细胞内药物浓度的降低。能够介导抗肿瘤药物的外排过程包含多种转运蛋白的功效发挥过程。 研究方向：观察肿瘤细胞中介导细胞外排相关的基因表达与肿瘤耐药的关系，能够为预测肿瘤耐药现象的发生提供极具应用价值的研究方向。,谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）介导解毒过程,GSTs是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与
11、谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。GSTs能够催化机体内亲电性化合物与GSH结合，使有毒化合物增加水溶性、减少毒性，最终排出细胞外。这种结合还可防止有毒化合物与细胞的大分子物质（如DNA、RNA和蛋白质）结合。,正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损害，而对抗肿瘤药物可以产生怎样的作用？,？,（GSTs）表达与阿糖胞苷6-硫鸟嘌呤耐药的关系,GSTs高表达的患者生存率降低，死亡率升高,小结,正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损害，而肿瘤细胞可以通过调节GSH水平、增加GST活性等加速化学药物的代谢。 研究方向： 针对谷胱甘肽和GST的逆转剂的研发，能有效地阻断GSH的合成，从而降
12、低细胞内GSH水平，并增加肿瘤细胞对Mit、DDP和MMC的敏感性。,肿瘤细胞凋亡,为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。,p53 与细胞凋亡,p53为肿瘤抑制蛋白 (简称p53蛋白或p53肿瘤蛋白)，编码于人类基因组之TP53基因。 p53蛋白能调节细胞周期 和抑制肿瘤避免癌症发生。 若细胞的DNA受损已不能修复，p53蛋白能起始细胞凋亡程序，避免拥有不正常遗传资讯的细胞继续分裂生长。,？,P53表达与肿瘤细胞耐药的关系,P53表达降低导致细胞耐药现象的发生,小结,正常情况下P53可作为一种机体保护机制，帮助机体清除异常细胞。P53的表达异常，导致细胞的凋亡过程出现异常，促使细胞耐药现象的发生！,抗肿瘤药物耐药现象的发生，不是某一个单独环节的变化导致，从整体出发、多途径多方向的分析耐药现象的发生是我们共同努力的方向！,总结,
