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1、药物不良反应与药源性疾病,2018/10/8,2,药物不良反应 Adverse Drug Reaction, ADR,定义：药物在正常用法用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应。 在预防、诊断或治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量药物时出现的与治疗无关的和有害的反应WHO上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有害反应卫生部药品不良反应监察中心 排除过量用药及用药不当引起的反应,2018/10/8,3,药源性疾病,定义 由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病 实质 药物不良反应的结果和延伸,2018/10/8,4,常见的药源性疾病,药物的变态反应 肝、肾损害 神
2、经系统损害 消化系统损害,造血系统损害 循环系统损害 呼吸系统损害 药源性三致作用,2018/10/8,5,ADR分类,根据ADR与药物剂量有无关系 根据ADR的性质分类 WHO关于ADR的分类,根据ADR与药物剂量有无关系,2018/10/8,7,根据ADR的性质分类,副作用 毒性作用 后遗效应 依赖性 特异质反应,变态反应 致癌作用 致畸作用 致突变作用,2018/10/8,8,WHO关于ADR的分类,副反应 药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用 不良事件 在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，不一定与治疗有因果关系 不良反应 发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能
3、使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应,2018/10/8,9,WHO关于ADR的分类,意外不良反应 不良反应的性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或是未能预料到的不良反应 信号 被报告一种不良事件与药物可能有因果关系的信息，这种关系在以前是未知的，或在文献中未能完全证实的,2018/10/8,10,ADR和药源性疾病的病因学基础,病人反应先天性异常：因遗传因素或生理变异引起的变态反应性或特异性不良反应 获得性异常：肝肾疾患；药物受体异常 药物因素：剂量过大，生物利用度改变，不恰当给药途径等 停药反应 立体异构 药物相互作用 间接反应：胎儿畸形；第三代效应；对其
4、他第三者的作用,2018/10/8,11,药物不良反应危害,由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%5% 死亡的0.24%2.9%与药物不良反应有关 每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿 殃及下一代,2018/10/8,12,历史上重大的药害事件,氨基比林引起粒细胞缺乏症 氨基比林(解热镇痛药)，于1893年合成，1897年在欧洲上市，1909年进入美国市场。 1922年以后在德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国发生了许多粒细胞缺乏症患者，主要表现为易患感染性疾病，严重者死亡，经调查证实为氨基比林所致。 1931年-1934年，仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺
5、乏症。,2018/10/8,13,历史上重大的药害事件,磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭 磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂 1937年9月10月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡 中毒主要为二甘醇所致 反应停致海豹肢畸形 上世纪50年代末60年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成1万余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。,2018/10/8,14,2018/10/8,15,历史上重大的药害事件,氯碘喹啉致亚急性视神经病变 1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达11000例。 己烯雌酚致少女阴道腺癌 1966年-1969年美国波士顿妇
6、科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致女儿阴道腺癌。,2018/10/8,16,历史上重大的药害事件,四咪唑引发迟发脑炎 上世纪7080年代温州市流行原因不明“脑炎” 20多年，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎”300多例，经调查发病率虽不算高，但可致残致死，估计当时每年发病数达20万例。1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧下降 药物性耳聋 1990年我国有聋哑儿童180余万人，约60%由药物引起即有100万药物性耳聋，主要致聋药物为氨基糖苷类抗生素。,ADR和药源性疾病的诊断和处理,2
7、018/10/8,18,ADR及药源性疾病诊断的主要依据,疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。 对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。 其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。 撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。 激发试验：再次接触是否出现同样反应。 病人过去的反应史。,2018/10/8,19,不良反应的可能度,肯定：用药与反应有合理的时间顺序；在体液或组织液中测得一定浓度的药物；与已知不良反应类型相符；撤药反应和激发试验阳性。 很可能：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；撤药反应阳性，但不能排
8、除疾病引起该反应的可能。,2018/10/8,20,不良反应的可能度,可能：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；无撤药反应资料，不能排除疾病引起该反应的可能。 可疑：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型不相符；病人所患疾病无法解释。无其他证据。 不可能：不满足上述任何条件。,2018/10/8,21,治疗原则,怀疑出现的病症是由药物引起，而又不能断定为哪种药物时应停止所用的一切药物 一般停药后无需特殊处理，症状严重时可对症治疗或选用特异性拮抗剂 若属药物的变态反应应告知病人以防再度发生,ADR和药源性疾病的监测,2018/10/8,23,不良反应监测的必要性,新药的临
9、床研究有其局限性 发生率低的罕见的不良反应。 长期作用才能发现的不良反应。 人和动物的种族差异。,2018/10/8,24,意义,及时发现各种类型的不良反应（严重的、罕见的、前所未有的、长期毒性作用）。 指导临床合理、安全用药。 药物重新评价。 及时淘汰有严重不良反应的药品。 从中发现新的用途，老药新用。 上市后药物进行再审查。,2018/10/8,25,监测范围,有关新药任何可疑的不良反应。 明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生命，可能致残，导致住院时间延长。 特殊群体用药：老人、儿童、孕妇、产妇。 罕见或尚未报道过的不良反应。 药物相互作用所致的不良反应。,2018/10/8,26,监测
10、系统,自愿呈报系统 正式：指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，专门委员会或监测中心。收集、整理、分析各处自发呈报上来的资料并负责反馈。 非正式：由医生发现可疑药物不良反应后向杂志投稿。 优点：监测范围广，药物上市后即加入被监测行列，没有时间限制。可以及早得到警告。 缺点是资料偏差和漏报。 自发呈报率 1%10%。,2018/10/8,27,监测系统,集中监测系统 指在一定时间一定范围内根据研究目的详细记录药物和药物不良反应发生的情况，以研究药物不良反应发生的规律。 重点医院监测：病人源性和药物源性监测 重点药物监测：一部分新药进行上市后监测,2018/10/8,28,各国ADRs监测机构
11、,1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告； 1964年英国药物安全委员会和黄卡系统； 1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反应咨询委员会及蓝卡系统。 1970年成立WHO药品监测中心（现名WHO国际药品监测合作中心，瑞典Uppsala) 我国卫生部1989年成立药品不良反应监测中心,2018/10/8,29,监测方法,在监测系统的基础上进行的研究 个例报告：向杂志投稿。少见、独特或严重的 综合分析：把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，总结规律。定量综合评价 记录联结：将发生于个人的事件如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等通过一种独特方式联结起来，从中发现与药物有
12、关的事件,2018/10/8,30,牛津记录联结研究,该研究始于1962年，用于药物不良反应监察是从1974年开始，用年时间从每个人获得以下三方面资料： (1)基本人口统计资料，如年龄、性别、民族等 (2)70名开业医师签字处方的照相影印件 (3)所有住院、生育、死亡等详细资料 通过身份证号码经计算机把每个人的记录联结起来，分析资料以显示药物与事件的关系。 通过分析揭示很多药物与疾病间的关系有显著性意义 安定与交通事故关系：服镇静剂与交通事故间高度相关 地高辛和腹泻，阿司匹林与脑出血均存在统计学意义,2018/10/8,31,监测方法,病例对照研究：是在人群中选择病例组（可疑药物引起的不良反应
13、）和对照组，采用统计学方法比较可疑药物的暴露率。多为回顾性研究。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系。 队列调查：将固定人群分为药物组和对照组，以观察不良反应的发生率。多为前瞻性研究。英国西米替丁的上市后监测（诱发胃癌？增加死亡率？）,2018/10/8,32,队列调查,将样品分为两个组，一组暴露于某一药物，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。 优点：可收集到所有的资料病人随访可持续进行可估计相对和绝对危险度假设可产生，亦可得到检验。,2018/10/8,33,Jerri报告大型队列研究实例,离子型与非离子型造影剂在放射诊断中应用发生不良反应的对比 日本进行全国范围58所医院及148所附属医院两年中选择35万应用离子型与非离子型造影剂，按年龄、剂量及反应程度分层观察 结果离子型造影剂不良反应发生率为12.66，非离子型造影剂不良反应发生率为3.13，P0.01 结论：非离子型造影剂价格虽高，因不良反应小，还是使用这类造影剂为好。,
