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1、1,抗菌药物的选择和优化策略,2,常用抗菌药物,3,头孢菌素类,在头孢菌素的母核7-ACA的3和7位上接上不同侧链而制成的人工半合成抗生素 抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及-内酰胺酶稳定、毒副反应小 按合成先后及抗菌作用特点以代分类,第一代 头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄 、头孢唑啉 、头孢拉定 、头孢乙晴、头孢匹林头孢羟氨苄 第二代 头孢呋辛、 头孢孟多 头孢呋辛酯、 头孢克洛,头孢丙烯 第三代 头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮 头孢克肟（世福霉素）、头孢妥仑酯（美爱克）、头孢他美酯（安塞他美） 第四代 头孢匹罗，头孢吡肟、头孢唑兰,4,抗菌作用与应用,第一代 主要作用于G球菌 广谱、对金葡
2、菌、MNSE、链球菌有较强的抗菌作用 肠道杆菌,绿脓杆菌无效 对青霉素酶稳定 对G杆菌产的-内酰胺酶不稳定 对G作用头孢唑啉最强，与头孢噻吩及青霉素相似 肾脏毒性以头孢拉定最小 用量 头孢氨苄：0.125 Qid PO 头孢羟氨苄:0.5-1.0 BiD 头孢唑啉:2.0-4.06.0/d 头孢拉定4.0-6.08.0,5,抗菌作用与应用,第二代 对G+菌作用与第一代相仿或略差 对G菌作用明显增强、抗菌谱较第一代广 对绿脓杆菌无效 对多数-内酰胺酶稳定治疗大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等 用量 头孢呋辛 成人0.75-1.5 Q6-8
3、h9.0/d;儿童60-100mg/kg/d 0.5-1.0/d，分两次服 头孢克洛：成人1-2g/d，儿童20-60mg/KG，分3-4次服 头孢丙烯：对G+需氧菌作用较好 上感：0.5 Qd, 下呼吸道感染：0.5 Bid 儿童：7.5mg/kg Bid,6,抗菌作用与应用,第三代 对G+菌作用不如第一、二代 对G菌如肠杆菌属、绿脓杆菌及厌氧菌均有较强作用 对-内酰胺酶有较高的稳定性,但对产ESBL酶细菌无效 用于G杆菌、绿脓杆菌所致的严重感染 用量 头孢他定：成人1.5-6.0 Q8-12h;儿童50-150mg/kg/d 曾经是绿脓杆菌感染的最后防线 头孢哌酮：成人2.0-6.0 Q8
4、-12h 胆汁浓度高 头孢曲松：成人1-24.0g/d，Qd；儿童25-37.550mg/kg/12h 脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度 头孢噻肟：成人2.0-6.012.0 Q8-12h 体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的10，但仍优于第2代头孢菌素，与原药一起对抗感染有协同作用,7,抗菌作用与应用,第四代 对细菌通透性及组织渗透能力增加，杀菌作用更迅速 除与大肠杆菌PBP1结合外，与PBP3亲和力强，抗菌活性增强 对-内酰胺酶稳定性增加，对产ESBL细菌的抗菌活性较头孢他啶强 对染色体及质粒介导的内酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好 增强对革兰阳性抗菌作用 有较强抗铜绿假单胞菌
5、活性 应用 头孢吡肟 第一个用于临床的第4代头孢菌素 轻症：0.5-1.0，Q12h；重症： 2.0，Q12h；危及生命感染： 2.0，Q8h 头孢匹罗：1.0-2.0，Q12h；肾功能减退需调整剂量 葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强864倍。对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头孢菌素强,8,碳青霉烯类抗生素,青霉烯类(Penems) 1975年就设想将青霉素与头孢菌素融合，设计了青霉烯。初期化合物极不稳定，未显示良好活性。后来受碳青霉烯硫霉素构效关系的启发，经过长期探索，1997年有呋罗培南(faropenem)上市 呋罗培南抗G-杆菌与-CS相似。抗肺炎链球菌包括PRSP活性强，对粪
6、肠球菌亦有作用。对绿脓和MRSA作用差。对酶稳定，但能被金属酶水解 正在研究中药物有Ritipenem acexil、TMA-230、MEN-10700、CP-70429(硫培南)等,9,亚胺培南,作用 对几乎所有的内酰胺酶十分稳定 对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性 抗菌谱特别广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用 对多数葡萄球菌属，多种链球菌均敏感 对沙雷，不动，假单胞菌属作用较头孢噻肟强 对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克林霉素 屎肠球菌、嗜麦芽窄食假单胞菌耐药，MRSA的敏感性差 对肾去氢肽酶-1不稳定，需与西司他丁联用 用量 0.5-1.0 Q8-12h, 总量2.0/d；肾功
7、能不全需调整剂量 不良反应 过敏反应：皮疹、发热及腹泻 与青霉素、头孢菌素及-内酰胺类有交叉过敏反应 可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染 严重CNS反应多发生在原有癫痫等患者及肾功能减退未减量用药,10,-内酰胺酶抑制剂,作用： 非典型-内酰胺类抗生素，单独使用杀菌作用很弱 竞争抑制-内酰胺酶，保护与其组合的-内酰胺抗生素不被-内酰胺酶水解 药代动力学如半衰期、组织分布、排泄途径等相近才能组合 组合后不增加毒性且能起到协同作用 种类 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 他唑巴坦抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用
8、注意事项 中度以上肾功能不全调整剂量 不推荐用于新生儿和早产儿 哌拉西林/三唑巴也不推荐在儿童患者中应用,11,-内酰胺酶类复合制剂,常用品种： 阿莫西林-克拉维酸（5:1-2:1） 安奇、安灭菌、安美汀、奥格门汀 1.2 q6-8h，30min 氨苄西林-舒巴坦（2:1） 舒氨西林、舒氨新、优立新、凯兰欣、施坦宁、舒萨林 1.5-12.0/d q6-8h 舒巴坦：单次剂量最大1.0,最大剂量MIC30-40% 起效 T/ Time above MIC50%达到最大杀菌效应 血药浓度超过MIC4倍以上时，其杀菌活性即处于饱和，加大剂量不增加疗效 当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长 最佳用
9、药方案尽可能增大接触时间,21,抗生素血浓度和用药方法有关,浓度依赖型抗生素血药峰值浓度超过MIC810倍，推荐每日一次或两次给药,22,抗生素后效应,指在体外抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间 各种抗菌药物对革兰阳性球菌都有程度不同的PAE，而只有氨基甙类、喹诺酮类药物对革兰阴性菌有较满意的PAE 碳青霉烯类药物及第四代头孢菌素对革兰阴性杆菌有中等程度的PAE 青霉素类药物及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有PAE,23,经验选择抗生素考虑因素,年龄（老年、儿童）不同年龄的患者常见病原菌的种类不同 老年人免疫功能低下，也影响抗生素的选择 感染部位 膈以上的感染以G+菌为主 膈以下的感染以
10、G-菌为主 皮肤和软组织感染以G+球菌为主 并发症 当感染导致严重并发症时选用有强抗菌活性的广谱抗生素,24,经验选择抗生素考虑因素,妊娠期 可以使用青霉素、头孢菌素、大环内酯类、克林霉素、磷霉素等 避免应用四环素、氯霉素、磺胺药、氨基糖甙类和喹诺酮类 院外感染/院内感染 CAP以革兰阳性菌、流感杆菌、病毒和支原体为主，耐药菌的检出率低 HAP以GNB为主，细菌耐药严重 普通病房/ICU 抗生素的费用 危及生命的感染，费用不是的重要因素 轻中症感染的成本效益问题,25,经验选择抗生素考虑因素,合并症 合并全身疾病的慢性呼吸道疾病患者GNB感染的机会大 慢性肝肾功能不全用药时要考虑药物对肝肾功能
11、的影响 免疫抑制剂应用者，严重、混合感染的机率大，多选用对绿脓杆菌作用强的广谱抗生素 抗生素的协同和拮抗作用 1+2协同、2+3累加或协同、3+4累加、1+3拮抗、1+4累加 1.繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素类等 2.静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素类 3.快速抑菌剂如四环素、氯霉素类、大环内酯类等 4.慢速抑菌剂如磺胺药 给药顺序：先四环素后青霉素或同时则拮抗，反之则无,26,联合用药指征,病原体不明的严重感染 单一药物不能有效控制的混合感染 单一药物不能有效控制的严重感染 单一药物不能有效控制的耐药菌株感染 联合用药的协同作用可以减少单一药物的剂量，从而减少毒副反应 需要长期用药并防止
12、细菌产生耐药性 抗结核：早期、规律、全程、适量、联合,27,抗菌药物选择依据,病变部位 病原菌的药敏 病情的轻重,28,根据部位,横隔以上的感染 G+球菌为主，首选PG，严重者加氨基糖苷类 金葡菌首选苯唑青霉素，头孢唑啉、头孢美唑 MRSA：首选万古霉素 横隔以下的感染 哌拉西林、代头孢、喹诺酮类，可加用氨基糖苷类 腹腔感染：多合并厌氧菌感染，加用甲硝唑 胆道感染：哌拉西林、头孢哌酮为主 泌尿道、消化道感染：喹诺酮类,29,根据病原菌,脑膜炎双球菌 青霉素、头孢三嗪 肺炎链球菌 首选：PG 替代：头孢呋辛、头孢克罗、头孢羟氨苄、头孢拉定 MSSA 首选：苯唑西林单用或联合利福平、 庆大霉素 替代：头孢唑林或头孢呋辛、克林霉素、SMZ co、 氟喹诺酮 MSRA 首选：万古霉素单用或联合利福平或奈替米星 替代(需药敏)：壁霉素、氟喹诺酮类、碳青霉烯类,
