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1、2012ACR痛风处理指南解读,贵阳医学院附院医院肾病风湿科 曾家顺,背景与流行病学 痛风与高尿酸血症的定义 高尿酸血症非药物和药物治疗 急性痛风性关节炎治疗和预防,提 纲,痛风的发病率呈逐年上升趋势,朱深银,周远大,杜冠华, 医药导报2006年8月第25卷第8期803-805 邵继红,徐耀初,莫宝庆,等. 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展. 疾病控制杂志, 2004, 8 (2) : 152 - 154. Zhu Y, et al. Arthritis Rheum 2011;63:1365-75,3.9% US,痛风的定义,痛风 （gout）与嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症
2、直接相关, 指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损. 痛风的属性:属于代谢性风湿病范畴,嘌呤代谢紊乱使尿酸排泄减少 尿酸产生过多高尿酸血症尿酸盐晶体沉积痛风,痛风的发病机制,血尿酸水平升高的原因,高尿酸血症的危害,血 尿 酸 升 高,沉积于关节,沉积于肾脏,刺激血管壁,损伤胰腺B细胞,痛风性关节炎,痛风性肾病 尿酸结石,动脉粥样硬化,诱发或加重 糖尿病,关节变形,尿 毒 症,加重冠心病 高血压, 无症状期 急性关节炎期 痛风石及慢性关节炎期 肾脏病变,痛风的临床表现,2012ACR痛风处理指南,高尿酸血症非药物和药物治疗 急性痛风性关节炎治疗和预防,
3、证据级别 A级：多个多中心随机临床试验或meta分析 B级：一个随机试验或非随机研究 C级：专家共识，案例研究,高尿酸血症 非药物和药物治疗,处理的一般原则 痛风活动和负担的评价 非药物措施降尿酸的核心建议 药物措施降尿酸的核心建议 别嘌呤醇剂量和药物遗传学 排尿酸药物的单一治疗 药物降尿酸措施选定的相关建议,处理的一般原则,病人教育：疾病，治疗手段，饮食和生活方式，尿酸超负荷以及治疗靶点（B级）权衡利弊去除一些升尿酸的药物（如噻嗪类和袢利尿剂 ，烟酸，CNI和阿司匹林 ） （C级）考虑高尿酸血症的原因和相关伴发病（C级）特别关注在25岁以前发病和有泌尿系结石史患者尿酸的产生增多（C级）考虑：
4、高尿酸血症病因不清；难治痛风；难以达到的尿酸治疗靶点（肾衰竭、XOI）；药物副作用（C级）,痛风活动和负担的评价,通过询问病史和详细的体查评价痛风症状和体征的严重性和负担，如痛风石、急或慢性关节炎等（C级）急性发作的次数和严重性/年,非药物措施降尿酸的核心建议,饮食和生活方式（避免、限制、鼓励）（B和C级） 缺乏随机对照前瞻性研究证据和具体饮食定量分析以及对降尿酸和痛风预后的影响饮食和生活方式措施降尿酸（10-18%）和预防痛风发作的作用是有限的饮食和生活方式措施降尿酸是有益于患者的，但是对于7mg/dl的患者很难达到靶标,药物措施降尿酸的核心建议,CKD2-5期或ESRD的痛风患者痛风发作和
5、高尿酸血症是药物降尿酸的适应症之一（C级）黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）别嘌呤醇或非布索坦是一线药物（A级）当XOI有禁忌和耐受时，丙磺舒可作为替代一线药物（B级），但并不推荐单独应用于Ccr50ml/min的患者急性痛风发作期间，当有效的抗炎治疗已经建立时，药物降尿酸可以启动（C级）；监测血尿酸（2-5周），达标时（6月；C级）血尿酸靶标 6.0 mg/dl （A级）,为了持久的改善（包括痛风石） 5.0 mg/dl （B级）,别嘌呤醇剂量和药物遗传学,起始剂量300 mg/d（甚至肾衰竭） （B级）在启动治疗前，应检测HLA-B*5801，特别是严重别嘌呤醇高反应的人群（例如CKD3期以上的
6、韩裔人，汉族人和泰国人，A级）,别嘌呤醇高反应综合征（AHS）,包括重症多形性红斑、中毒性表皮坏死，系统性疾病（如嗜酸粒细胞增多症、血管炎、皮疹和综末器官疾病）高发病率（在美国1:1000），高死亡率20-25%噻嗪类药物应用和肾衰竭是AHS的危险因素据Ccr调整别嘌呤醇的维持剂量以减少其风险，这是没有证据支持的策略（C级）,排尿酸药物的单一治疗,在美国，丙磺舒可作为排尿酸药物的第一选择药物（B级）有泌尿系结石史是排尿酸药物应用的禁忌（C级），因为丙磺舒和苯溴马隆与泌尿系结石有9-11%的相关风险尿尿酸水平的升高暗示了尿酸生成增多，是排尿酸药物应用的禁忌应用排尿酸药物，应水化和碱化尿液（C级）
7、；因为缺乏证据，明确的定量。,药物降尿酸措施选定的相关建议,应用高分辨超声，CT，双能CT（B级）探测痛风石，以及普通X线探及痛风石的骨破坏（C级）超声影像在关节软骨表面的“双轮征”，代表了非痛风石的尿酸结晶的沉积（B级）在所有的患者中，如血尿酸没有达标，应增加XOI到恰当的最大剂量（A级） （FDA：别嘌呤醇800mg/d;非布索坦80mg/d ）在美国之外，对于难治性的活动性痛风非布索坦可达120mg/d （A级）,如果某种XOI不能耐受或不能达标，另一种XOI是恰当的一线选择（C级）难治性痛风的综合将尿酸方案中，可应用丙磺舒和其它具有降尿酸作用的药物（如菲诺贝特和氯沙坦） （B级）有效治
8、疗包括在用一种XOI的基础上加用一种排尿酸药物（B级），反之亦然（C级）严重和难治性以及对降尿酸药物耐受的痛风患者，pegloticase应用是恰当的（A级）；Pegloticase非一线药物，其治疗的时间也缺乏共识,总 结,对病人进行饮食、生活方式、治疗药物以及伴发病处理的教育是痛风治疗的核心治疗措施XOI，别嘌呤醇或非布索坦是一线将尿酸药物应充分的降血尿酸以持续的改善痛风的症状和体征，血尿酸的靶标是300 mg/d,应用别嘌呤醇之前，为了风险控制，应在某些人群（例如CKD3期以上的韩裔人，汉族人和泰国人）通过PCR的方法检测HLA-B*5801等位基因频率，因为HLA-B*5801等位基因
9、频率上升和阳性的患者对AHS有很高的风险血尿酸还未达标时，一种XOI和一种排尿酸药物的联用是恰当的Pegloticase对于严重、难治性以及对降尿酸药物耐受的患者是恰当的,2012ACR痛风处理指南,高尿酸血症非药物和药物治疗 急性痛风性关节炎治疗和预防,证据级别 A级：多个多中心随机临床试验或meta分析 B级：一个随机试验或非随机研究 C级：专家共识，案例研究,急性痛风性关节炎 治疗和预防,急性发作处理的一般原则 急性发作的药物治疗 NSAIDs 秋水仙碱 GCS（系统或关节内应用）和ACTH 初始治疗效果不佳的处理 不能进食患者的处理 补充性的治疗 药物预防痛风发作的相关建议,急性发作处
10、理的一般原则,急性发作应该用药物治疗（C级），最好在24内开始（C级）药物降尿酸不被急性发作时药物应用所打断（C级）病人教育还应包括一些指导：急性发作时，患者能自行处理，而不必每次都就医（B级）病人基础的教育还包括这些争论：体内过量的尿酸导致了痛风和仅仅有效的降尿酸是有疗效的（B级）,急性发作的药物治疗,轻、中度（疼痛评分6分，特别是累及小关节和1或2个大关节），建议用单药治疗，口服NSAIDs或秋水仙碱或系统GCS （A级）重度（特别是累及多关节，1或2个大关节）可考虑联合治疗（C级）指南并没有讨论药物作用的优劣，因此，基于患者的偏好、治疗效果以及伴发病时，选用药物应谨慎指南没有讨论肾功能损
11、害时药物剂量的调整、禁忌症以及药物的相互作用,关于药物联合,急性严重痛风发作，特别是累及多个大关节或多关节，初始联合治疗是恰当的（C级）联合治疗包括同时用足量（有时预防剂量）：秋水仙碱+NSAIDs；口服GCS+秋水仙碱；关节内GCS+所有其它方式（C级）初始单药治疗效果不佳，可加用另一种药物（C级）当NSAIDs和GCS联合应用时，指南并没有探讨它们协同性的胃肠道毒性作用,NSAIDs,治疗痛风急性发作，建议（FDA和EMA）用足量（A-C级）FDA批准用萘普生（A级） 、消炎痛（A级）和舒林酸（B级）用于治疗急性痛风其它的NSAIDs抗炎和止痛作用可能也是有效的（B-C级）有胃肠道禁忌和对
12、NSAIDs耐受的患者，可用COX-2抑制剂，如依托考昔（A-C级）或lumiracoxib （B级），但是，这些药物在美国没有被批准应用，并且lumiracoxib 因其肝毒性在许多国家被停用,有胃肠道禁忌和对NSAIDs耐受的患者，可选用塞来西布（B级），但其风险效益比仍不清楚优先应用那一种NASID药物并没有达到共识持续的应用起始足量的NSAID,直到痛风发作完全缓解（C级）有肾损害和并发病的患者，剂量减少被强调，但并没有更多的指导意见；在肌注酮咯酸和局部应用NASIDs方面也没有达成共识,秋水仙碱,不超过36h的急性发作，秋水仙碱被考虑是优先选择之一（C级）负荷量1.2mg，接着0.6
13、mg/h （B级），然后12h后用0.6mg每天一次或二次的预防剂量，直到痛风发作缓解（C级）有些国家秋水仙碱是1mg/片，可参照以上进行（C级）中度到严重CKD的患者，应减量应用；有相互作用的药物，如克拉霉素、红霉素、环孢素和 戒酒硫，应减量或避免应用指南没有探讨静脉应用秋水仙碱，因为滥用和严重的毒性作用问题，在美国是不可用的,GCS（系统或关节内应用）和ACTH,痛风发作累及1或2个关节时，建议口服GCS （B级）痛风发作累及1或2个大关节时，可关节注射GCS （B级）关于关节注射GCS 的剂量，要考虑关节的大小，并且可联合口服GCS或NSAIDs或秋水仙碱（B级）当由于累及多关节，患者偏
14、好或其它原因不能关节注射时，可口服GCS，泼尼松或泼尼松龙至少0.5mg/kg/d 5-10d后停药（A级）；或2-5天足量后7-10天逐渐减量停药（B级）,甲基泼尼松龙也可作为急性发作的选择（C级）肌注缩去炎松60mg后，口服泼尼松或泼尼松龙也可选择，但单用肌注缩去炎松治疗痛风发作，没达成共识在能进食的患者，是否可应用ACTH没有达成共识（A级）,初始治疗效果不佳的处理,治疗效果的评判缺乏统一的标准，治疗效果不佳可定义为：启动治疗后，24h内疼痛分数20%或24h后50% 如治疗效果不佳，要考虑到诊断的正确与否如单药治疗效果不佳，可选另一药物（C级）或加第二种药物（C级）其它药物难治的严重发
15、作痛风，IL-1拮抗剂（canakinumab 150mg iH ）或其受体阻滞剂（阿那白滞素100mg iH，qd3d）是一个选择（A级）IL-1相关药物的风险效益比是不清楚的，也缺乏随机对照试验，因此它们的作用是不确定的,不能进食患者的处理,痛风发作累及1或2个关节时，可关节注射GCS（剂量依据关节大小；B级）静注或肌注甲基泼尼松龙，初始剂量0.5-2.0mg/kg （B级）皮下ACTH，初始剂量25-40IU （A级），可重复或静注GCS肌注酮咯酸或曲安奈德没有达成共识IL-1相关药物仍然没有获得FDA的批准,补充性的治疗,局部冰敷可作为药物的补充性治疗（B级）补充性的口服多种物质（如樱
16、桃汁、姜汁、富集水杨酸的柳树皮、生姜、亚麻子、草莓、橄榄油、芹菜根）是不恰当的,药物预防痛风发作的相关建议,如果在早期的降尿酸过程中，有更高的痛风发作频率，药物的抗炎预防是被推荐（A级）虽然证据级别低于秋水仙碱，小剂量NSAIDs可作为一线选择预防痛风发作，要伴着质子泵阻滞剂或其它有效的药物预防消化性溃疡（C级）小剂量秋水仙碱（ 0.6mg qd 或bid ，美国以外0.5mg qd 或bid ）是预防的一线药物（A级），应根据CKD的严重程度和潜在的药物相互作出调整如果秋水仙碱和NSAIDs不能耐受、有禁忌、无效时，可用小剂量泼尼松或泼尼松龙(10mg/d) （C级）,如果秋水仙碱和NSAIDs以及泼尼松（龙）耐受或有禁忌，甚至治疗失败时，对于 IL-1相关药物的应用，其风险效益比并没有达成共识预防时间：1）至少6个月（A级） ；2）血尿酸达到靶标后并且没有痛风石，3个月（B级）；3)血尿酸达到靶标后并且有1个及以上的痛风石，6个月（C级）,
