《黄晓军移植后淋巴细胞增殖性疾病课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《黄晓军移植后淋巴细胞增殖性疾病课件（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、移植后淋巴细胞增殖性疾病,北京大学人民医院血研所 黄晓军,提 纲,发生机理:与EBV感染有关 临床表现:复杂 诊断:病理 免疫组化 治疗:,移植后淋巴细胞增殖性疾病,不是单一疾病 综合征:包括异常增生(炎性或反应性)和淋巴细胞恶性增生, 可以为良性自限性也可能为侵袭性,广泛弥散性疾病 约 90% 为 B细胞来源 BMT多源自供者,实体器官移植多来自受者90% 95% 包含EBV,PTLD分类,1.早期病变反应性浆细胞过度增生传染性单核细胞增多症样 2.多形性PTLD 3.单形性PTLD（据淋巴瘤类型分类） B细胞肿瘤弥漫大B细胞淋巴瘤（免疫母细胞性、中心母细胞性、 间变性） Burkitt/B
2、urkitt样淋巴瘤浆细胞淋巴瘤浆细胞瘤样病变 T细胞肿瘤周围T细胞淋巴瘤，无其他特征 4.霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤样PTLD,T-细胞肿瘤：312.5%,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 肝脾- T细胞淋巴瘤 NK/T细胞淋巴瘤 T-大颗粒淋巴细胞白血病 周围T细胞淋巴瘤,发病机制,复杂，多因素参与 EBV感染 (原发或激活)是主要的因素 受者因素为免疫监视功能受损 来自移植物的慢性抗原刺激也起作用 高危因素:特殊的移植器官;种类, 免疫移植剂的强度和持续时间; 急性排斥的发生和严重程度,不同类型移植中PTLD的发生率,BMT 患者PTLD的高危因素,EBV-PTLD RR 抗CD3抗体
3、43.2 T-cell 清除 12.7 ATG 6.4 URD 或=2 MMRD 4.1 aGVHD:II-IV 1.9,PTLD发生时间,个月内至数年 47% 6 m, 62%1 yr, 90% 5 yrs. 最晚+ 25 yrs 晚期较少EBV(+), 50% of EBV(+)在+ 6 m, EBV(-) PTLDs 至+年不足50% T-cell PTLDs 不常见，多发生较晚,临床特点,与初次EBV感染相关的多数肿瘤发生在移植后6-12个月内,多伴IM-LIKE 发热,全身或局部淋巴腺病而EBV血清(+)多在移植数年后出现结外肿瘤,PTLD临床特点与普通淋巴瘤不同,PTLD 临床表现
4、各种各样 发热,全身淋巴腺体肿大,更严重的上呼吸道症状,包括梗阻,呼吸衰竭,数天内进展为多器官功能衰竭 发生在1年以后的,肿瘤多为局部和更惰性,诊 断,活检病理 免疫组化:病毒抗原,LMP-1或EBNA-2不能做为是否与病毒有关的证据;有时只表达EBNA-1(未普遍开展) 流氏细胞分析:CD19+,CD20+,限制性轻链表达,早期病变特点,不同程度保留了受累组织的结构 PH为大量浆细胞增生,极少免疫母细胞 IM-like具有IM典型的形态学特征 多发生在年轻人儿童和未感染过EB的患者,多侵犯淋巴结或扁桃腺,很少结外，扁桃腺肿大多见 可自然消退或随着减免疫抑制剂而消退 也可以致命,有的进展为多形
5、或单形PTLD,单形性B细胞 PTLD,按组织结构破坏和细胞形态足可诊断淋巴瘤,并表达B细胞抗原,按照淋巴瘤标准分类在诊断时要显示出PTLD 结构破坏浸润，结外瘤性生长，并变形细胞汇集 认识到变异的细胞形态各样是很重要的，奇异或多核，浆细胞样或浆细胞分化中 单形性并非指细胞完全一致，而指绝大多数细胞是变异的,霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤样PTLD,诊断依据经典的形态和免疫分型,诊 断,EBV-DNA拷贝高 病毒负荷检测可以用全血血清或血浆,细胞外游离的DNA是否反应感染病毒的存在或只是死细胞释放出的DNA尚不清楚 血清EBV-DNA检测可以用来检测EBV相关肿瘤的疗效,治 疗,停免疫抑制
6、剂：BMT中效果差 抗病毒药:抑制裂解的病毒复制,对潜伏感染无效 阿尔法干扰素 放疗和化疗或手术 免疫治疗：CTL 抗CD20抗体, CD21抗体, CD24抗体, 抗il-6抗体,化 疗,无最佳方案 基于传统NHL的方案存活率低于20% CHOP, ProMACE-CytaBOM or EPOCH ， 缓解率达75% R和RCHOP比较研究在进行中（德国，法国等，多中心）,抗B细胞抗体,CD21+CD24 BMT CR 61-75%,OS 35%,实体器官 5058%Rituximab 用于32例实体器官移植后PTLD，有效率65%, 停药中位个月例复发,Rituximab-预防性治疗,入组
7、条件：去T异基因移植；移植后血浆EBV-DNA1000拷贝/毫升检测的49例患者，17例EBV-DNA 1000拷贝/ml。15/17例预防，中位时间113天（41-202天）；14/15达CR，中位有效时间8天（1-46天）；1/15无效，在2次rituximab治疗和DLI后达CR。2/17例预防前已发生PTLD，2次Rituximab治疗后达CR。与历史对照组相比，PTLD明显降低（18%9% vs. 49%11%），消除了PTLD死亡率（0% vs. 26%10%）,Blood. 2002;99:4364-4369,EBV特异性CTL预防及治疗,114例,101例预防,13例治疗,90
8、例由于采用去T移植， 另11例由于具有发生PTLD的高危因素，如XLP或EBV淋巴瘤病史,移植后活检确诊，或EBV-DNA水平升高伴淋巴瘤的症状、体征或影像学证据（如发热、淋巴结肿大、影像学改变或LDH增高）,Blood.2010;115:925-935,中位随访期10.5年,101例预防组患者，0例发生PTLD。42例未预防的对照组患者有5例（11%）发生了PTLD。13例治疗组患者，11例达CR，随访期无复发；2例无效死于EBV相关性淋巴瘤；1例死于治疗8天后的中枢神经系统疾病。,Blood.2010;115:925-935,Rituximab与EBV特异性CTL,对1999-2008年所
9、发表的文章、摘要和会议资料进行总结分析,Transpl Infect Dis 2009;11:383-392,其他治疗方法,Transpl Infect Dis 2009;11:383-392,患 者1,M/18，B-ALL CR1 父供子半相合HSCT +71d发热 多发浅表淋巴结肿大 咽无红肿及白苔 胸部CT：纵膈新发淋巴结肿大 EBV抗原+，肝肾功能正常 常规抗感染无效,淋巴结活检,淋巴结正常结构破坏，可见大片出血坏死，期间可见弥漫浸润的淋巴样细胞，细胞小至中等大小，染色质细腻。 免疫组化染色结果：CD3（-）CD20（+）CD43（+）CD45RO(-) Ki-67（40%+）TDT(
10、-) CD79a（+）MPO（-） EBV(LMP1)部分细胞+，EBER部分细胞+,诊疗经过,淋巴结肿大,DLI,DLI,Dex7.5mg,Dex5mg,淋巴结缩小,Dex3mg,2次DLI MNC各为0.07、0.09108/Kg,患者2,15/M ALL CR1 父供子半相合HSCT +5m复发 MTX1g+DLI CR +172d DLI+7d 发热 T38-39 咳痰 扁桃体肿大 +184d DLI+19d 腹股沟疼痛 +186d DLI+21d 颈部、下颌肿胀 四肢充血性斑丘疹,B超示多发 淋巴结肿大,PO257mmHg EBV-DNA+ 肝肾功能正常 胸片：右肺野见大片状高密度影
11、 常规抗感染无效 临床考虑：PTLD？,诊疗经过,腹股沟痛、颈部下颌肿胀,Dex5mg,DLI +Dex2mg,淋巴结迅速缩小至消失,DLI+Dex3mg3d后减量,PO2 86mmHg，咳痰减轻,扁桃体肿大,PO2 57mmHg，咳痰,2次DLI MNC均为0.5108/Kg,患 者 3,29/F Ph+ B-ALL CR1 同胞半相合HSCT +29d发热 T38.5-39.9 无其他不适 多发浅表淋巴结肿大 肝肾功能正常 EBV抗原+，AdV抗原，CMV抗原+,外周血免疫分型,异常淋系表型： 1、表达CD7st,CD2,CD3dim，CD5,CD8dim,CD4,CD45dim，但CD1
12、17,CD33,TdT,CD10,CD19均阴性细胞占6.81% 2、表达CD7,CD2,CD3dim,CD5,CD8dim，但CD117,CD33,CD34，TdT,CD10,CD19均阴性细胞占42.42% 上述两种均似为异常T淋巴细胞,诊疗经过,常规抗感染,DLI,可耐,浅表淋巴结缩小,MNC1.08108/Kg,供者淋巴细胞输注治疗异基因造血干细胞移植后EBV相关的淋巴细胞增殖性疾病,黄晓军* 刘开彦 许兰平 刘代红 陈欢 韩伟 王昱 王婧 石红霞,方法,非体外去T HSCT，CSA+MTX+MMF 临床或病理诊断PTLD 首选原供者，次选直系亲缘供者 控制单个核细胞（PBMC）在0.
13、5-1.0x108/kg 采集的静态淋巴细胞或冻存的PBSC 原基础免疫抑制剂预防GVHD,*半相合亲缘供者的淋巴细胞,患者一般资料,*病理：EBV(LMP1)部分细胞+，EBER部分细胞+多形性PTLD *病理：弥漫大B-NHL,患者临床表现,结果,9例PTLD患者输注PBMC13例次 输入细胞中位数：MNC 0.8 (0.16-1.03)x108/kg CD3+T淋巴细胞4.2 (1.6-5.7)x107/kg 细胞来源：7例采用了原亲缘供者2例URD采用了直系半相合供者,供者淋巴细胞输注及疗效,疗 效,结果,半相合HSCT 7例 有效100%(7/7)，CR 率85.7% (6/7) 退
14、热时间中位2d（1-5d） 淋巴结缩小时间中位6d（1-14d） GVHD发生率85.7% (6/7)，均为轻中度 无病存活3例，时间分别为DLI+40m、25m、5m,结果,非亲缘HSCT 2例 采用了半相合供者的外周血白细胞 仅获得短暂部分疗效 一例死亡，一例失访,DLI 相关毒性,DLI输注过程中无不良反应 可评估GVHD的7例患者,发生GVHD 6例（I度1例，II度4例，局限慢性1例），发生率85.7%（6/7），均得到满意控制,随访,5例患者死亡,3例死于白血病复发，1例死于颅内感染放弃，1例死于消化道出血放弃 1例失访 3例患者存活（3/9，33.3%），存活时间分别为DLI+4
15、0m，25m和5m,PBMC输注治疗HSCT后 EBV-PTLD,MRD 4例， URD 1例，均体外免疫毒素去T ATG+MP预防排斥，无预防GVHD措施 病理证实PTLD 5例， 均为单形性恶性淋巴瘤 供者来源，B细胞来源，EBV(+) 诊断PTLD后（+93140d）予原供者约1x106/kg未照射CD3+T淋巴细胞输注,Papadopoulos EB. N Engl J Med 1994， 330:1185-1191,PBMC输注治疗HSCT后 EBV-PTLD,临床和病理完全疗效100% DLI+812d内首次证实组织学疗效 DLI+1430d内获得了临床疗效 最先退热， 3例可评估
16、者退热时间DLI+12d.+14d.+16d 扁桃腺、颈淋巴结和纵隔肿大恢复发生在接下来的7-14d 另2例早期死于呼吸衰竭但尸解发现已经无PTLD征象 2例aGVHD（II度皮肤），3例均发生了cGVHD,Papadopoulos EB. N Engl J Med 1994， 330:1185-1191,去T-HSCT后PTLD 18例 血清阳性的原供者PBMC 2.1-10x 105/kg EBV-PTLD的临床和病理完全恢复16例 PBMC 输注后14-30天内临床缓解 10例患者持续缓解并存活3+42+个月,OReilly RJ, Immunol Rev. 1997;157:195-216.,PBMC输注治疗EBV-PTLD,
