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1、女性与癫痫,安徽医科大学第一附属医院神经内科 王 玉,引言,有愈来愈多的研究和临床依据表明：癫痫发作或反复发作的信号转导机制之最后通路（finalpathway)是通过NMDA受体和GABA受体来起作用的。 NMDA受体过度/无选择性激活 脑兴奋性GABA受体过度/无选择性激活 脑兴奋性多种因素可以直接或间接的作用于NMDAR和GABAR而对改变脑的兴奋性。免疫、脑内peptide、胶质细胞、内分泌等。,引言,雌激素（ estradiol, estrone, and estriol) 和孕酮NMDA受体和GABA受体来起作用的。 Estradiol 激活 NMDAR 脑兴奋性Progester
2、one 激活 GABAR 脑兴奋性男性和女性 谁更易出现雌激素和孕激素的变化 女性,一、卵巢激素与癫痫,女性癫痫与激素的关系越来越清楚，女性癫痫发作阈值在月经初潮，月经周期，月经间歇期，怀孕，停经等时期均有改变。所有这些时期女性体内雌激素和孕酮均发生改变。激素可以影响癫痫的多个方面，反之，癫痫也可影响激素的水平，二者具有复杂的联系。现已明确，雌激素具有促进癫痫发作的作用而孕酮具有抑制癫痫发作的作用。下丘脑垂体卵巢内分泌反馈轴调节着女性月经周期（见图1）。,雌激素和孕酮均为高脂溶性物质，易于通过血脑屏障，从而对大脑神经细胞的活性发挥影响。雌激素通过促进兴奋性神经递质的释放和促进突触棘的形成从而增
3、加神经细胞与细胞之间的联系来实现大脑神经细胞的兴奋性，从而降低癫痫发作的阈值。孕酮在脑内的代谢产物能够直接作用于GABAa受体，抑制大脑神经细胞的兴奋性，从而提高癫痫发作的阈值癫痫发作本身，尤其是慢性癫痫发作甚至慢性癫痫发作间歇期（有异常脑电放电）也对激素的水平产生影响。,二、月经与癫痫,癫痫发作常会因月经而改变，从月经初潮到更年期，癫痫发作的类型及严重程度会因女性性周期的变化而变化，这与女性性周期的变化过程中性激素的变化有关。因此月经对癫痫的影响包括两个方面：（1）月经初潮到绝经期对癫痫的影响；（2）每个月经周期对癫痫的影响。,（一）初潮与癫痫1，初潮与癫痫发作的关系 a)25的女性癫痫首次
4、发作在初潮期。 b)23女性癫痫患者在月经初潮期，发作（GTCS）程度加重，并出现新的发作类型。 c)另外，癫痫发作可推迟月经初潮的出现。2，初潮与癫痫发作形式的关系 失神发作初潮后逐渐停止。 全面性强直阵挛发作初潮后频率增加，程度加重。 肌阵挛发作多在初潮期后出现。 良性部分性癫痫综合征初潮后逐渐缓解。 某些反射性癫痫，如光反射性癫痫初潮后逐渐缓解。,3，初潮期癫痫的处理对于初潮期前已有癫痫的患者，初潮出现后应加大AEDs剂量直至月经周期稳定。停药也应推迟，即使癫痫完全控制或3年也推迟至月经周期稳定再逐渐减停AEDs。,经期性癫痫 （catamenial seizures）是一种与月经周期密
5、切相关的癫痫发作形式。一些患者的发和只出现在月经前或月经期，称之为月经性癫痫。月经加重发作在症状性癫痫中更为突出，那些已经有频繁发作者，或有月经前紧张者更可能在月经前发和/或在月经性出血时发作。月经与癫痫发作之间的联系可见于单纯性部分性、复杂部分性及全身强直 -阵挛性发作，但不同类型发作和月经周期的不同时期有关。这与月经周期中体内雌激素和孕激素的水平变化，以及抗痫药血药浓度的变化有关。,（二）经期性癫痫,（二）经期性癫痫,大约70的女性癫痫病人有与月经周期相关的癫痫发作加重，约35的女性癫痫病人癫痫发作频率增加两倍或两倍以上.,1. 经期性癫痫的分类及其与女性激素的关系,经期性癫痫可分为:（1
6、）围经期性癫痫雌激素和黄体酮的水平均较低；（2）围排卵期癫痫雌激素水平高而黄体酮的水平低；（3）不正当黄体期的经期性癫痫月经周期紊乱。对于月经周期正常的女性来说，围经期性癫痫和围排卵期癫痫最常见，癫痫发作常出现在月经前或月经期的经血的前3天，癫痫发作也常出现在月经期的经血的第1013天，即排卵期。第三种经期性癫痫是月经周期不正常的女性癫痫患者，在月经周期的后半期间癫痫发作有明显的加重。,图二，正常非癫痫女性月经周期体内性激素的变动,图三，癫痫女性正常月经周期和黄体期异常的不正常月经周期体内雌激素和孕酮的变动,正常月经周期,黄体期异常的 不正常月经周期,从月经前期开始，雌激素和孕激素的比值逐渐下
7、升，孕激素水平急剧下降，故此阶段为发作高峰期。,月经来潮后10天，孕激素水平达高峰，雌激素和孕激素的比值下降，故此阶段为发作期的低峰期。,围经期性癫痫,围排卵期癫痫,不正当黄体期的 经期性癫痫,2. 经期性癫痫的处理,选择药物的原则月经期癫痫的治疗首先应选取用合适的抗痫药物。选择药物的原则同非月经性癫痫。在服药的同时，应仔细记录发作次数与月经周期的关系。如果二者的确存在相互关系，则可选用一些相应的治疗措施。,经期性癫痫的处理,治疗措施包括：增加抗癫痫药物的用量或联合用药。 围月经周期，短期加用苯二氮卓类药物 雌激素受体拮抗剂，枸橼酸克罗米芬（Clomiphene Citrate）50mg qd
8、 原因不明的不规则阴道出血、子宫肌瘤、卵巢囊肿、肝功能损害、精神抑郁、血栓性静脉炎等禁用。监测患者的排卵与受孕，一旦受孕立即停药。 自然黄体酮治疗如黄体酮胶囊。 应用低剂量雌激素、高剂量黄体酮避孕药。 氯巴占（clobazam）2030mg/天，在一些研究中被认为对经期性癫痫有效。 子宫切除或卵巢切除难治性经期性癫痫。,（三）绝经,有研究显示：在绝经期，癫痫发作频率无改变28患者癫痫发作频率降低41患者癫痫发作频率升高31患者经期性癫痫发作频率降低68患者经期性癫痫发作频率升高24患者使用雌激素替代疗法癫痫发作频率升高63患者,（三）绝经,在围绝经期， 癫痫发作频率无改变23患者 癫痫发作频率
9、降低13患者 癫痫发作频率升高64患者,四、妊娠与癫痫,（一）妊娠癫痫有的患者仅在妊娠期或围产期有癫痫发作，而妊娠前及分娩后无癫痫发作，且无妊娠毒血症，称为妊娠癫痫。其癫痫发作是由于妊娠期水钠潴留、电解质紊乱、精神紧张、内分泌改变和呼吸方式的改变等引起的脑部痫性放电。往往在妊娠后期出现，且一般只发作一次。,四、妊娠与癫痫,（一）妊娠癫痫 要注意与子痫、先兆子痫和非妊娠癫痫鉴别。子痫：主要表现是高血压，常伴有脸、手和腿的水肿及蛋白尿。常出现肝、肾、凝血系统和脑受损的症状和体征。硫酸镁可用于预防子痫中的癫痫样发作。先兆子痫：主要表现是高血压和癫痫样发作，可不伴有其他典型表现。 非妊娠癫痫：指由于颅
10、内血管畸形、肿瘤、感染或原发性等原因在妊娠期第一次癫痫发作，与妊娠无关。其在妊娠期发作或为一种巧合或为妊娠促发了以上原因所致的癫痫发作。脑电和影像学检查常有局灶性异常发现。,（二）妊娠对癫痫的影响,妊娠增加癫痫患者的癫痫发作频率。约1/4到1/3的癫痫病人怀孕期间癫痫发作频率明显增加，但分娩后其癫痫发作频率多回归怀孕前的发作情况。妊娠增加癫痫患者的癫痫发作频率与下列因素有关：AEDs血药浓度的降低由于妊娠代谢的增高，孕酮水平增高促使肝酶活性增加致使AEDs清理的加快，孕妇体积的增加，血浆结合蛋白的增高，妊娠呕吐，担心AEDs的致畸作用而擅自减药等。水电解质和pH值的改变由于雌激素、皮质激素、醛
11、固酮分泌增加致水钠储留，妊娠CO2呼出过多致pH值偏高等，使得神经元异常放电增加。心理因素担心癫痫遗传药物致畸等精神紧张、睡眠不足及疲劳均可降低癫痫发作阈值。,（三）癫痫对妊娠的影响,癫痫增加妊娠并发症的风险：有报道认为约增加两倍的风险。主要并发症有：阴道出血、胎盘早期剥离、流产、早产、难产及妊娠高血压综合征。,（三）癫痫对妊娠的影响,癫痫增加胎儿合并症的风险： 主要合并症有： 窒息、缺氧、死胎、低体重及让人担心最多的畸形儿。单次癫痫发作就有可能导致死胎的产生，最危险的是孕妇的癫痫持续状态。 癫痫发作可能对胎儿的发育有一定的致畸作用，但AEDs是胎儿畸形的最主要原因，-由于AEDs的中间代谢产
12、物结合于胚胎的核酸上，干扰了胚胎的正常发育，另一方面也与AEDs干扰了正常的叶酸代谢有关。AEDs致畸的高风险时期是妊娠头3个月以内。有癫痫孕妇的胎儿致畸率约为正常孕妇的23倍，各种畸形在内的总体致畸率约为7。,AEDs与致畸,目前所用的传统AEDs均有致畸作用，尚不知那种传统AEDs更为安全，多数认为卡马西平的致畸作用最轻，从图四也可看出，在英国癫痫与妊娠登记中心（UK Epilepsy & Pregnancy Register）的癫痫孕妇服用AEDs的柱形图中，服用卡马西平居首。各种新型AEDs是否有致畸作用或更为安全目前尚不完全清楚。,（三）癫痫对妊娠的影响,癫痫增加胎儿合并症的风险：另
13、外，癫痫母亲所产新生儿有出血性疾病的风险约为7，甚至有报道高达50，其机制是具有肝酶诱导作用的AEDs降低VitK依赖的凝血因子。,（三）癫痫对妊娠的影响,（四）处理： 最好在计划妊娠前完成停药步骤：女性癫痫患者在受孕前癫痫已获控制，25年未发作，或极少发作，脑电图记录正常者，可考虑停药后再妊娠。如果在妊娠中继续发作，尽量用单一药物，用维持有效浓度的量小剂量。尽量避免联合用药，尤要避免苯巴比妥、丙戊酸钠、卡马西平联合用药。联合用药者应产前超声，羊水穿刺，AFP检查以提供有无神经管缺陷。,（三）癫痫对妊娠的影响,（四）处理： 尽量避免AEDs血药浓度过高，每天的剂量分34次服用或使用缓释片。妊娠
14、前及妊娠头三个月服用叶酸0.44mg/每天，减少胎儿畸形发生率。妊娠最后两周或一个月服用VitK1020mg/每天，新生儿出生后应立即注射VitK 1mg/kg,以防发生新生儿颅内出血的凝血障碍性疾病。,参考文献 Veliskova J. Estrogens and epilepsy: why are we so excited? Neuroscientist 2007;13:7788. Veliskova J. The role of estrogens in seizures and epilepsy: the bad guys or the good guys? Neuroscience
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