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1、血液科侵袭性真菌病,透过多国指南看抗真菌药物的规范应用辉瑞医学事务 崔敏 2014-1-11 珠海,血液科侵袭性真菌感染的情况,目 录,概述血液科常见真菌感染类型,遵循多国指南，了解血液科患者用药,定位氟康唑在血液科给药时机及策略,第一部分,第二部分,第三部分,透过多国指南看血液科抗真菌药物的规范应用,入组：2007年1月-2008年12月半相合造血干细胞移植患者291例目的：分析该移植方法下侵袭性真菌感染的发病率和危险因素。,侵袭性真菌感染，显著降低血液科患者生存率,随着移植技术不断进步，移植成功率逐渐升高，但真菌感染是困扰临床的重要因素之一 2012年发表的中国半相合移植患者研究中，发生真
2、菌感染远期生存率仅为20%，明显低于未发生真菌感染患者,XJ. Huang et al. Clin Microbiol Infect .2012; 18: 9971003.,Postmortem,IFI, invasive fungal infection. Pagano L, et al. Haematologica. 2001;86:862-807. Pagano L, et al. Haematologica 2006;91:1068-1075. Cornely OA, et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359. Chamilos G, et al. H
3、aematologica. 2006:91:1068-1075.,.,传统诊断可能低估了侵袭性真菌感染的发生率,需要更好的诊断和治疗策略,在急性白血病患者中,死后尸检,死后尸检,IFI, invasive fungal infection; TRANSNET, Transplant-Associated Infection Surveillance Network. Ullmann AJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:335-347. Wingard JR, et al. Blood. 2010;116:5111-5118. Kontoyiannis DP, e
4、t al. Clin Infect Dis. 2010;50:1091-1100.,传统诊断可能低估了侵袭性真菌感染的发生率,需要更好的诊断和治疗策略,在异基因移植患者中,Sinko J, et al. Transpl Infect Dis. 2008;10:106-109. Chamilos G, et al. Haematologica. 2006:91:1068-1075.,大多数由尸检研究所诊断的侵袭性真菌感染 在之前并未得到认识,IFI, invasive fungal aspergillosis. Chamilos G, et al. Haematologica. 2006;91:
5、986-989.,死后诊断的 IFI,在急性白血病患者和异基因移植患者中,血液科真菌感染,2013年全国36家医院的血液肿瘤化疗病人4883例 数据(CAESAR项目，尚未发表，仅供参考),真菌确诊的难点：诊断难发现晚病人病情复杂贻误治疗,重视抗真菌药物的规范应用从指南开始,侵袭性感染多发生于免疫受损或免疫功能低下的患者中，如接受造血干细胞移植患者等 患者的基础情况免疫功能低下的程度以及致病原的毒力固然存在差异，而治疗药物的适应证种类选择及疗程应用不规范的问题不容忽视,刘代红 黄晓军.抗真菌药物的规范应用.2011;31(12):901-3.,黄晓军教授指出，规范用药的重点是确立与诊断分层相适
6、应的治疗策略： 对于预防治疗而言， 同是免疫功能低下患者，罹患IFI风险存在差异，患者可能同时或不同时具有以下风险，如粒细胞缺乏、异基因移植后移植物抗宿主病（GVHD）并应用糖皮质激素 再如恶性疾病的种类不同，抗肿瘤治疗阶段不同等 因此，规范化的治疗应与指南相匹配，按照不同疾病类型、不同时间阶段给予正确的预防措施,目 录,概述血液科常见真菌感染类型,遵循多国指南，规范血液科患者用药,准确定位氟康唑在血液科给药时机及策略,第一部分,第二部分,第三部分,透过多国指南看血液科抗真菌药物的规范应用,多国指南概览,真菌感染治疗策略考虑要素,高危因素,真菌感染的高危因素 (指南介绍),英国指南念珠菌感染高
7、危因素,英国血液恶性肿瘤IFI感染管理指南指出：粒缺、使用类固醇药物等均是念珠菌感染的高危因素,British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy.,IDSA真菌感染高危因素,最常见危险因素包括：广谱抗菌药物使用、中心静脉导管置入、接受肠外营养、ICU患者肾脏替代治疗、粒缺、植入假体设备以及应用免疫抑制剂(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂),P
8、appas PG,et al. Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.,血液恶性肿瘤和血液细胞移植患者的 侵袭性真菌感染危险因素分层,高危 长期粒缺( 1/mg/kg 同时粒缺 2/mg/kg或2周,中危（高度中危） 一处真菌定植，同时粒缺0.1-0.5x109/L 3-5周 真菌定植大于一处 AML 全身放疗 家族异基因供者BMT,中危（低度中危） 粒缺0.1-0.5x109/L 3周 抗生素+淋巴细胞减少0.5x109/L 老年 中央静脉插管,低危 自体移植 淋巴瘤 儿童白血病,Transpl Infect Dis. 2009 Dec;11(6):
9、480-90; Br J Haematol. 2000 Aug;110(2):273-84.,粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量， 化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。,澳洲指南高危因素分层情况,2008年澳大利亚和新西兰血液肿瘤患者抗真菌指南，明确IFD感染的相关风险人群：,Slavin MA. Intern Med J. 2008 Jun;38(6b):457-67.,中性粒细胞减少0.1-0.5109/L持续3周以上应用抗生素，白细胞1mg/kg，中性粒细胞2mg/kg，持续2周以上 高剂量阿糖胞苷,发病时机,移植患者真菌的感染时机,依据移植类型不同，各类型致病菌IFD感染时机
10、存在差异： 对于自体干细胞移植患者真菌感染的66%的念珠菌感染发生在移植后的前30天1 同种异体移植患者念珠菌血症中位发病天数是在移植后28天1 自体干细胞移植患者念珠菌感染发病天数早于同种异体移植患者(中位天数:28天 VS 108天)1,McCoy D,et al. Pharmacotherapy.2009 Nov;29(11):1306-25.,念珠菌机会性感染在移植前(10%) 曲霉仅在移植前30天处于高发期，在移植后处于低发期(10%) 留置静脉导管是感染的连续危险因素,移植患者不同时期发病的念珠菌病临床特点,Person AK, Kontoyiannis DP, Alexander
11、 BD. Infect Dis Clin North Am. 2010 Jun;24(2):439-59.,早发念珠菌感染 常见于自体移植患者，主要与粒细胞缺乏和黏膜损伤（口腔黏膜炎）密切相关 早发：40天 (中位时间是移植后28天),晚发念珠菌感染 常见于同种异体HSCT患者，主要是发生移植物抗宿主病(GVHD)或长期需要插入中心静脉导管患者 晚发：41天-180天 (中位时间是移植后108天),非移植白血病患者念珠菌感染的高发时机,对于白血病患者，长期粒细胞缺乏是导致IFD的最主要因素。 化疗延长急性髓性白血病患者粒缺时间，持续35-49天。,Fisher BT, Kavcic M, Li
12、 Y, Clin Infect Dis. 2013 Nov 23.,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases .2011;52(4):e56e93.,治疗策略-预防治疗,我国指南重视IFD初级预防及再次预防,血液病/恶性肿瘤患者IFD诊断标准与治疗原则(第四次修订版)（简称我国指南）相关预防意见,中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013;52(8):704-9.,具有发生IFD高危因素的患者，在出现感染症状前预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生。,预防性治疗的病程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善。,对于预计中性粒细胞缺乏7天的
13、患者不推荐抗真菌预防治疗。,我国指南预防推荐意见,中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013;52(8):704-9.,预防治疗有效的评判指标： 开始抗真菌治疗至停药后7天内无新发IFD（突破性真菌感染）或原有真菌感染复发； 治疗期间未因药物副作用或不能耐受而停药,ECIL指南(第3版) 白血病及移植患者的预防推荐意见,欧洲白血病感染协会（ECIL）一线预防用药方案，推荐如下：,患者类型,白血病患者(化疗),异体移植(粒缺期),异体移植(移植物抗宿主病期),CI：氟康唑(50-400mg/d) BI：两性霉素B+氟康唑 AI：泊沙康唑 CI：伊曲康唑PO （2.5mg/kg bid）,AI
14、： 氟康唑 (400mg qd iv. 或 po) 暂定AI：伏立康唑PO BI：序贯伊曲康唑 CI：米卡芬净(50mg qd iv) BII：两性霉素B+口服氟康唑 CI：IV米卡芬净,CI：氟康唑 （ 400mg qd iv. 或 po ） BI：序贯伊曲康唑 暂定AI： 伏立康唑PO AI： 泊沙康唑PO BI：序贯伊曲康唑 棘白菌素（资料不充分）； 两性霉素B+口服氟康唑（资料不充分）,Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. Bone Marrow Transplant. 2011 May;46(5):709-18.,ECIL指南(第3版
15、)以GVHD为界的分阶段预防策略,对于HSCT患者初级预防： 高度推荐氟康唑用于HSCT初始阶段的抗真菌预防（AI ) 除非患者有曲霉的怀疑： 明确诊断曲霉感染(G试验或CT表现) 患者； 无隔离舱直接接受曲霉治疗患者； 基线时曲霉感染发病率高的患者 当患者急性或慢性GVHD时，建议选择泊沙康唑，同时推荐进行血药浓度监测；由于GVHD时存在曲霉感染风险，氟康唑才作为CI级推荐 再次预防（AII) 因无RCT研究，无特殊推荐药物。 可使用伏立康唑、卡泊芬净和AmB,Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. Bone Marrow Transplant
16、. 2011 May;46(5):709-18.,ECIL-3指南的变化及原因,ECIL-3工作组提出移植患者分阶段预防策略：,Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al. Bone Marrow Transplant. 2011 May;46(5):709-18.,ECIL-2 氟康唑和泊沙康唑均为AI级推荐，但ECIL-3时发现泊沙康唑对比氟康唑的研究设计仅从GVHD开始治疗，没有泊沙康唑用于粒缺的数据，而且曲霉在GVHD时的发病率高于粒缺时。,ECIL-3 预防用药的推荐疗程,指南推荐，同种异体HSCT患者初始预防用药，疗程为90-100天 患者持续GVHD症状和/或接受免疫抑制治疗，初级预防应继续并超过100天。,
