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1、自身免疫性肝病（autoimmune liver disease ALD）,合肥市第二人民医院消化内科广德路院区 石振旺,自身免疫性肝病（autoimmune liver disease ALD）,自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis AIH ) 肝细胞损害 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC ) 小胆管受损 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis PSC ) 大胆管受损,自身免疫性肝病（autoimmune liver disease ALD）,定义是以自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆
2、汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等为代表的，以肝胆系统病理损害和肝功能异常为主要表现的自身免疫性疾病。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）定义,以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋白血症、高血清自身抗体为特征的肝脏慢性进行性炎性疾病。病理组织学特征是汇管区大量浆细胞浸润并向周围肝实质侵入形成界板炎症，以急性肝细胞膜损伤和胆管炎症为主。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）转归,几乎所有AIH都要不同程度纤维化，严重病例可出现肝硬化，但当免疫抑制剂治疗有效时，炎症改变可局限于汇管区甚至恢复正常，肝硬化者也可恢复至静止期
3、。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）临床表现,多起病缓慢类似于慢性病毒性肝炎，表现为乏力、食欲减退、轻重不等的黄疸、小关节疼痛，肝脏肿大常见，半数有脾肿大。30%起病类似急性肝炎，极少出现急性肝功能衰竭。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）实验室检查,转氨酶水平较胆红素和碱性磷酸酶更高，血清球蛋白和IgG升高是主要特征，自身抗体效价是免疫反应强度的指标,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）实验室检查,抗核抗体（ANA）和抗平滑肌抗体（SMA ） 是I型AIH的特征性抗体 两者同时出现率达54%但亦可
4、见于PBC、PSC、慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性及非酒精性肝病等。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）实验室检查,抗肝肾微粒体抗体(anti-LKM1)是II型AIH的特征性抗体，一般不与ANA和SMA同时出现约5%慢性丙型肝炎患者血清中也有低水平的此种抗体。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）实验室检查,抗可溶性肝抗原抗体(anti-SLA)/抗肝胰抗体(anti-LP)是型AIH的特征性抗体 抗体治疗后再现提示复发。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）病理改变,以界面性肝炎为主要特征严重病
5、例可见桥接坏死、肝细胞玫瑰花结样改变、结节状再生等疾病进展出现肝细胞持续坏死、纤维化，最终发展为肝硬化,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）分型,可分为I型、 II型、 型和重叠综合征。 重叠综合征分A型、 B型A型包括AIH/PBC重叠综合征（血清学与PBC相似、AMA阳性，但病理符合AIH-界面炎，对免疫抑制剂反应好）自身免疫性胆管炎（AMA阴性，但病理符合PBC，有其他自身抗体，对免疫抑制剂反应差）B型指AIH/PSC重叠综合征（AMA阴性，病理胆管造影符合PSC，有其他自身抗体）,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）鉴别诊断,
6、PBC:典型胆汁瘀滞表现和ALP、GGT升高者，如果AMA阳性和（或）病理有汇管区炎症和胆管损伤的即可诊断。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）鉴别诊断,PSC：胆管造影有胆管狭窄或扩张及与正常胆管相间的串珠样改变，同时排除肿瘤、结石、创伤、手术等继发原因即可诊断。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）鉴别诊断,AIH/PBC重叠综合症：AMA、ANA、SMA同时出现，血清球蛋白和IgG、IgM升高的应考虑。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）鉴别诊断,慢性丙型肝炎：HCV-RNA阳性是确诊的最可靠指
7、标。5%的患者血清中可出现ANA、SMA，但两者不同时出现且效价低如同时出现自身抗体、类风湿因子及冷丙球蛋白提示合并有自身免疫现象的慢性丙型肝炎盲目使用免疫抑制剂会加重丙型肝炎的病毒血症，不恰当使用干扰素会使AIH病情恶化,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）治疗,最常用的是糖皮质激素 亦可用甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、环孢素、FK506（普乐可复）、骁悉（马替考酚脂）。肝功能进行性恶化者最佳解决方法是肝移植。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）治疗,糖皮质激素最常用，但约2040%患者无效老年患者、绝经后有骨质疏松、未控制的高血压、既
8、往有精神异常者慎用,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）治疗,糖皮质激素治疗绝对适应症：血清AST正常上限10倍，或5倍并且球蛋白正常上限2倍；病理提示桥接坏死或多个小叶坏死。相对适应症：有乏力、黄疸、关节疼痛、血AST和球蛋白升高，病理有界板炎症者。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）治疗,糖皮质激素用法：泼尼松第一周60mg/d，每周减少10mg，第五周起20mg维持至病情缓解；或泼尼松半量合用硫唑嘌呤50mg/d。 病情缓解指症状消失、血转氨酶及球蛋白基本正、病理无活动炎或局限于汇管区，一般需1836个月。 治疗失败者单独使用
9、泼尼松60mg/d，或30mg/d联用硫唑嘌呤150mg/d，至少一月后减量，泼尼松每月减10mg，硫唑嘌呤每月减50mg，至能够维持病情缓解的最低剂量（合并严重血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、恶性肿瘤、妊娠或对于硫唑嘌呤不耐受者，应选择糖皮质激素单药治疗）。,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）,IgG4相关性疾病是一类新定义的全身性、纤维炎性疾病，以弥漫性或局灶性器官肿大为主要表现，伴或不伴血清IgG4升高，典型组织学特征为淋巴浆细胞浸润、轮辐状纤维化、闭塞性静脉炎及IgG4阳性浆细胞增多,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）
10、,IgG4相关性疾病分为IgG4相关性AIH、IgG4相关性硬化性胆管炎、IgG4相关性风湿免疫疾病IgG4相关性AIH是AIH的变异形式或是一独立性疾病，目前其发病机制和诊断标准尚不确定该类疾病对糖皮质激素反应良好，IgG4阳性AIH激素治疗96周未发现病情复发,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）简化评分系统,自身抗体 评分ANA或SMA1:40 1ANA或SMA1:80或LKM1:40或SLA阳性 2 IgG正常值上限 11.1倍正常值上限 2 组织学特征符合AIH 1 有典型的AIH表现 2 无病毒性肝炎的特征 2 注： 6分为可能诊断， 7分为确定诊断,
11、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）的诊断标准,先决条件 确诊 疑似 无遗传性肝脏疾病 正常的1-抗胰蛋白酶表型 部分1-抗胰蛋白酶缺乏血浆铜蓝蛋白、铁、铁蛋白 非特异性血清铜、血浆铜蓝水平正常 蛋白、铁、铁蛋白异常 无活动性病毒感染 无甲乙丙病毒性肝炎现症感染标记 同前 无毒性或酒精性损伤 酒精摄入25g/天且近期 酒精摄入50g/天且近期未服用肝毒药物 未服用肝毒药物,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH）的诊断标准,先决条件 确诊 疑似 实验室检查 肝酶异常主要是转氨酶异常 肝酶异常主要是转氨酶异常球蛋白、丙种球蛋白或IgG 任何
12、程度的高丙种球蛋白血症水平正常值1.5倍 自身抗体 ANA、SMA、LKM11:80（成人） ANA、SMA、LKM11:40（成人）或 1:20（儿童），AMA阴性 或存在其他自身抗体（包括：核周型 ANCA、anti-SLA/LP、抗肌动蛋白抗体、抗肝细胞质I型抗体、抗唾液酸糖蛋白受体抗体） 病理组织学 界面性感染 无胆管病变、肉芽肿或其他疾病 同前的明显改变,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )定义,由自身免疫介导的一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性、进行性、非化脓性炎症性病变。小胆管的损伤导致胆管缺失和肝细胞的胆汁淤积,原发性胆汁性肝硬化(p
13、rimary biliary cirrhosis PBC )临床表现,典型的无黄疸型胆汁淤积；胆汁淤积损伤肝细胞，促进肝纤维化和肝硬化的形成，最终如不接受肝移植将导致最终的肝衰竭和死亡。,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断,抗线粒体抗体（antimintochondrial antibody,AMA）是PBC的标志物，其阳性很少与其他临床疾病相关，偶可见于诊断明确的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis.AIH），但不出现于其他慢性胆汁淤积型肝病。 其是非器官、非种属特异性的抗体，直接针对位于线粒体内膜的2-酮酸脱氢酶，,原
14、发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断,除AMA升高外，血清碱性磷酸酶（ALP）和-谷氨酰转肽酶（GGT）升高是无黄疸型胆汁淤积的典型表现，另外可见血清IgM和总胆固醇升高。,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断,PBC常伴血清转氨酶轻度升高，如AST和ALT较正常升高45倍就提示可能存在其他疾病。,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断,出现自发消退的黄疸，可除外PBC应进一步除外胆道梗阻、病毒性肝炎、药物或酒精中毒。,原发性胆汁性肝硬化(prima
15、ry biliary cirrhosis PBC )诊断,如同时有IgG升高（高于正常上限2倍），抗平滑肌抗体和（或）抗核抗体阳性提示存在PBC-AIH重叠综合征，最重要的是肝活检发现界面性肝炎。,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断,肝活检的意义组织学分期肝组织学类型分为期，期仅有汇管区炎症和胆管损伤，期明确为肝硬化表现。肝活检的组织学分期能揭示病变从早期发展到肝硬化的过程（每期约2年）,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断,肝活检患者筛选： 诊断不明确者需明确有无PBC典型病变 对于中年女性，伴有乏力、瘙痒、淤胆酶升高、高IgM和AMA阳性，肝活检非诊断必须。 年龄超过70岁或伴有其他严重的并发症，PBC不改变其预期寿命，亦不需活检,原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis PBC )诊断,
