《褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾脏病的基础与临床研究进展》由会员分享,可在线阅读,更多相关《褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾脏病的基础与临床研究进展(47页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾脏病的基础与临床研究进展,前 言,褐藻多糖硫酸酯(Fucoidan , 简称FPS)是从褐藻中提取的一种天然硫酸酯多糖, 主要由岩藻糖和硫酸基组成,对褐藻多糖硫酸酯进行的广泛研究表明其具有多种生物活性。 1. 抗肿瘤作用 中华结核和呼吸杂志 2004,27(2):97100 Int Biol J Macromol,2004,34(5):289-94 Carbohydr Res 2004,339(15):2567-74 重庆医学 2004,33(3):4178,Vaccine 2003,21(19-20):2667-77 Biochem Phamacol 2003,65(
2、2):173-179 免疫学杂志 2002,18(5):403405 Mol Ther 2001,3(2):186-96 Int J Cancer 1999,83(3):424-431,2. 抗凝血作用 Cardiovasc Res 2004,61(3):498-511 Bull Exp Biol Med 2003,136(5):471-473 Anal Biochem 2003,315(2):152-159 中国海洋药物杂志 2003,93(3):710 Atheroscler Suppl 2002,3(4):57-68 中山大学学报论丛2002,22(1):236240 中草药2001,3
3、2(11):10151018 Thromb Res 2000,99(6):623-634 Thromb Res 1999,96(1):37-49,3. 免疫调节作用 Biochim Biophy Acta 2003,1651(1-2):5-16 中国海洋药物2002,89(5):1012 Comp Biochem Physiol 2000,126(3):209-215 中国药理学与毒理学杂志 1994,8(3):199202 4. 抗氧化作用 Food Chem 2005,89(4):617-622 Phamacol Res 2003,48(2):151-155 中草药 2003,34(8):
4、824826 营养学报2002,24(4):389392 J Appl Phycol 2001,13(1):67-70 水产学报 2001,25(1):6468 青岛海洋大学学报 2000,30(4):583588,4. 调节血脂 Ann Epidemiol 2004,14(6):431-436 Biochem Biophys Res Commun 2003,310(1):98-103 食品科学 2001,22(2):9295 Kidney Int ,2000, 57 (Suppl75): S27-S31 Kidney Int, 1999, 56 (Suppl71): S198-201 营养学
5、报 1999,21(3):280283 Am J Dis, 1995,26:152-161,5. 降血糖 中国海洋药物杂志2000 ,(5):1215 营养学报2001,23(2):137-139 华中农业大学学报1999。18(2):191-193 6. 保护肾脏 (下面介绍),其他作用 1. 在体外和动物实验中,褐藻多糖硫酸酯能抑制动脉平滑肌细胞的增殖(Atherosclerosis 2000),明显降低内膜增生(Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002)。 2 能有效降低肾性高血压大鼠的动脉血压及血浆血管紧张素II含量(中国海洋大学学报2004)。,肾脏保护作
6、用,该药对肾脏保护作用的机理尚不完全清楚,部分研究结果证明其有以下作用: 提高肌酐清除率,改善肾功能 改善缺血再灌注肾损伤早期阶段的肾血流量 降低尿蛋白 延缓肾小球硬化 体内抗氧化作用 通过降血脂和抗脂质过氧化发挥肾脏保护作用,部分临床资料表明它能延缓慢性肾衰竭的进展,FPS联合糖皮质激素可明显提高对原发性肾病综合征的疗效。,基础研究,FPS对大鼠CRF的实验: 用腺嘌呤灌胃造成大鼠CRF动物模型,FPS50、100、200mg/kg灌胃给药,40d结果表明:FPS降低了CRF大鼠血肌酐、尿素氮水平,并随剂量增加,其作用增强,与阳性对照组醋酸地塞米松的作用类似,与对照组相比有统计学差异。 对肾
7、部分切除引起大鼠CRF的实验研究 FPS50、100、200mg/kg灌胃,30d,Scr、Bun降 低,并随剂量增加,作用增强,,中国海洋药物1998,褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠作用机制的实验研究 (北京中医药大学),实验动物与分组 纯系Wistar大鼠54只,雄性,随机分为6组,每组9只: 正常组 假手术组 模型组 苯那普利组 褐藻多糖硫酸酯小剂量组:相当于人临床给药量的7倍 褐藻多糖硫酸酯大剂量组:相当于人临床给药量的14倍,检测指标,观察大鼠的一般状态,每2周测一次体重,每2周收集24h尿测24h尿蛋白定量。 血清学检测:Scr、Bun、CH、TG、TP、ALB等指标 肾组织病理形
8、态学观察 肾组织免疫组织化学检测 肾组织原位杂交组织化学检测,肾组织病理变化 光镜下,正常组和假手术组可见正常结构肾小球和肾小管。 模型组:肾小球伴有节段硬化。 小球系膜细胞增生,系膜区增宽,球囊粘连; 近曲小管上皮细胞肿胀,管腔变小,小管萎缩,部分小管管腔可见蛋白管型; 间质纤维化,炎性细胞侵润。 苯那普利组:有少量局灶性硬化肾小球。 褐藻多糖硫酸酯组:局灶性硬化肾小球较模型组明显减少;有少数近曲小管上皮细胞变性;有少量间质炎性细胞浸润。其中以大剂量组更明显。,结 果(一),褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠血清学指标的影响,正常 9 1.490.17* 0.86 0.46 5.95 0.27*
9、 44.27 2.6* 39.97 9.04 24.80 4.50* 假手术 9 1.96 0.58* 1.57 1.56 6.83 1.67* 47.25 7.75* 29.26 5.96 18.10 2.54* 模型 8 8.06 0.83 3.50 3.02 10.89 2.48 59.04 7.17 30.35 14.64 15.36 4.6 苯那普利 8 3.66 1.19* 2.45 1.87 6.11 2.50* 49.70 6.80* 29.64 7.63 18.31 2.12 小剂量 8 4.36 1.82* 2.66 1.63 5.35 1.55* 43.69 2.71*
10、33.44 7.36 20.80 4.03 大剂量 8 3.00 1.81* 2.26 1.35 4.25 2.42* 45.10 4.76* 35.88 4.97 21.32 2.48*,注: 与正常组比,p0.05 *表示与模型组比,p0.05,N CH TG BUN CR TP ALB,结 果(二),褐藻多糖硫酸酯可以增加阿霉素大鼠的体重 褐藻多糖硫酸酯可以明显减少阿霉素大鼠肾组织TGF-1、CTGF、ET-1、PDGF等蛋白的表达。 褐藻多糖硫酸酯可以明显减少阿霉素大鼠肾组织TGF-1mRNA、CTGFmRNA、ET-1mRNA、PDGFmRNA基因的表达。,褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾硬
11、化大鼠肾脏的保护作用(山东大学齐鲁医院),假手术组(SHAM组) 模型对照组(M组) 洛汀新对照组(B组) 褐藻多糖硫酸酯治疗组(FPS组),检测指标及结果,24小时尿蛋白定量 TP、ALB、TCH、TG、BUN、Scr 肾组织病理检查: HE染色 + PAS染色 肾组织免疫组化 分子生物学: RT-PCR,肾组织病理检查,FPS组 B组,M组 ham组,图5 各组大鼠肾组织HE染色(200),肾组织病理检查,FPS组 B组 M组 ham组,图5 各组大鼠肾组织PAS染色(200),肾组织免疫组化,组别 FN Col TGF-1 SHAM 0.7150.162 0.4050.115 0.310
12、.052 M 2.0850.440 1.4980.331 0.9210.148 B 1.1310.150 0.7480.136 0.5940.142 FPS 1.1420.226 0.7730.150 0.6020.160 FPS、B、M vs SHAM P0.05.,RT-PCR,表5 各组大鼠TGF-1 mRNA和PAI-1mRNA相对表达量变化 组别 TGF-1 PAI-1 SHAM 0.4060.174 0.4340.080 M 1.05250.18 0.8560.102 B 0.6650.252 0.5700.141 FPS 0.7810.210 0.5910160 FPS、B vs
13、 M P0.05.,结论,褐藻多糖硫酸酯可以减少阿霉素肾硬化大鼠的蛋白尿,降低血清肌酐和尿素氮,改善肾脏功能。 褐藻多糖硫酸酯可减轻阿霉素肾硬化大鼠肾小球硬化和基质增生,减轻肾脏病理损害。 褐藻多糖硫酸酯可抑制阿霉素肾硬化大鼠肾脏中TGF -1表达并减少细胞外基质中IV型胶原蛋白和纤维连接蛋白的合成。 褐藻多糖硫酸酯可减少肾皮质TGF-1 mRNA和PAI-1 mRNA的表达,具有抗肾纤维化的作用。,褐藻多糖硫酸酯对人肾间质成纤维细胞的影响(大连医科大学),FPS可明显的抑制体外培养的人间质成纤维细胞(HRIF)增殖 FPS可显著减少人间质成纤维细胞(HRIF)对FN、LN的分泌 FPS可减少
14、肾间质中细胞外基质的积聚,减轻肾间质纤维化,对Heymann肾炎的蛋白尿和肾功能的作用,最近研究了FPS对Heymann肾炎的蛋白尿和肾功能的作用。该实验给予Heymann肾炎模型大鼠FPS,三个模型组的剂量分别为50、100、200mg/kg。结果:与对照组相比,100、200mg/kg组,尿蛋白和Scr显著降低,表明FPS对Heymann肾炎有肾脏保护作用。,Phytotherapy Research 2005,FPS对CRF大鼠的治疗效果,FPS100mg/kg和200mg/kg组,Scr和Bun显著降低。肾组织病理学肾小管和肾间质的病变明显改善,系膜细胞增生减少。作用呈剂量依赖性。,P
15、lanta Medica 2003,FPS改善缺血再灌注肾损伤早期阶段肾血流,研究显示单克隆抗凝集素P抗体对缺血导致的急性肾衰竭大鼠模型具有肾脏保护作用。与对照组相比,在缺血前给予FPS(选择凝集素P抑制剂)10mg/kg,能增加肾脏再灌注最初阶段的血流量,对肾脏血流的保护作用发生在再灌注后的最初几分钟。,Journal of physiology and pharmacology2001,有研究者对离体猪肾进行缺血再灌注研究及人粒细胞体外实验发现: 再灌注血流中加入fucoidin(100mg/L),导致肾血流量明显减少,肾血管阻力明显增高(p0.001)。 组织学检查发现,给予fucoidin的实验组,6例中有5例发生入球小动脉粒细胞血栓形成,对照组6例中只有1例发现粒细胞血栓。,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2002,人粒细胞体外实验也表明:fucoidin浓度为100mg/L时诱导大量粒细胞聚集,而低浓度(小于30mg/L)可以阻止L-选择素依赖的粒细胞粘附。 结论:粒细胞血栓的形成说明fucoidin的有效治疗剂量范围较窄,对fucoidin作为一种选择素介导的白细胞粘附抑制剂提出质疑。,