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1、难治性肾病综合征的 诊断和治疗,胡 昭 山东大学齐鲁医院肾脏科,指在激素标准疗法治疗后，或无效，或激素依赖，或先有疗效而后又复发的病例。 常复发型肾病综合征：指经系统治疗肾病综合征缓解后半年内复发两次或两次以上，或一年内复发三次或三次以上者。 激素依赖型肾病综合征：指对激素治疗有一定的效果，但在激素撤减过程中或激素停药十四天内复发者。 激素无效型肾病综合征：指对激素疗法无反应者。,难治性肾病综合征的含义,一部分是对激素抵抗同时合并明显血尿和（或）高血压和（或）贫血及肾功能减退的肾病综合征患者。另一部分是部分本来对激素敏感的肾病综合征患者，由于合并感染，高凝血症和血栓栓塞形成或由于种种原因导致肾
2、小管间质损害，结果转化为难治性肾病综合征。,难治性肾病综合征产生的原因,感染因素是肾综的首要因素，也是激素依赖产生的主要原因 不同的病理类型MN、FSGS、MPGN、IGAN、部分MCD 激素用药不规范 高凝状态和高脂血症,其它因素 合并小管、间质损害 血肌酐大于353.6umol/L，出现氮质血症 持续高血压或中等度以上高血压 尿FDP高 非选择性蛋白尿 严重而顽固的镜下血尿 年龄超过45岁者,原发性肾病综合征治疗进展,抗凝 降脂 ACEI与AT1-RA类 激素或加用免疫抑制剂 适度蛋白、盐分摄入？ 血浆置换、间断性免疫吸附？ 细胞因子拮抗剂（选择性COXII抑制剂）？ 细胞因子受体阻断剂？
3、 基因治疗？ Wilms tumor 1 geneFSGS激素抵抗,Schenap. J Nephrol 1999;12suppl2:S125-30,目前缺乏特异性治疗,难治性肾病综合征的治疗,影响难治性肾病综合征疗效的因素,1.病理类型：MN、FSGS、MPGN、IgAN(病理类型重)、部分MCD病理类型轻，但激素依赖或抵抗 2.高危因素：老年、肾功能不全、大量蛋白尿、男性 3.多需合用免疫抑制剂CTX、AZA、CsA、瘤可宁、MMF 等 4.免疫抑制剂的副作用 5.方案各异，但缺乏RCT研究,激素治疗激素常规治疗和冲击治疗常规治疗：强的松，甲基强的松龙冲击治疗：甲基强的松龙激素治疗的原则初
4、始剂量足，减撤药物慢，维持用药久,细胞毒药物,环磷酰胺（CTX） 常规用法 生理盐水20ml加CTX 200mg静脉推注，隔日一次，累积量68 克。 冲击疗法 CTX 600mg1000mg(或1015mg/Kg)加入生理盐水500ml静脉点滴，每月一次，累积68克。 常见副作用为骨髓抑制，性腺抑制，肝损害，脱发及出血性膀胱炎等。,氮芥 目前临床己很少使用，但对CTX无效或己经足量时仍推荐使用。 方法： 由1mg开始，每隔一日递增1mg至5mg，不再增加，改为每周23次，总量累及达1.52mg/Kg。用药前可先用镇静及止吐药,注射后应用5%的GS或NS 100200ml冲冼血管以防止发生静脉炎
5、。,苯丁酸氮芥 毒性较氮芥小，但疗效差，己少用。方法 ： 2mg Tid(或0.10.2mg/Kg/d) 共服3个月。 常见副作用为骨髓抑制，精子缺乏，化学性膀胱炎等。,环磷酰胺、硫唑嘌呤（Aza）、瘤可宁主要副作用,骨髓抑制 肝毒性 性腺抑制 出血性膀胱炎 感染 消化道症状 脱发,环孢素A（CyA),作用机制：选择性抑制T-辅助细胞和T-细胞毒效应细胞，不影响造血组织，不影响中性粒细胞和NK细胞的功能。,环孢素A（CyA）,方法： 剂量为5mg/Kg/d，分两次口服，服药期间需监测并维持其血浓度谷值为100200mg/ml。服药23个月后缓慢减量，共服半年左右。,CsA主要副作用,肝、肾毒性
6、 高血压 高血糖 肾小管间质损害 牙龈增生 多毛 神经系统 高尿酸血症,霉酚酸酯（MMF，Cellcept骁悉）：,霉酚酸(Mycophenolic Acid,MPA)的2-乙基酯类衍生物 MPA：1896年从青霉菌属培养物中分离出1995年获美国FDA认可，应用于临床。,MMF的临床应用,移植术后抗排异：肾脏、心脏、肝脏、骨髓移植等 自身免疫性疾病：SLE、类风湿关节炎、鳞屑病、天疱疮、系统性血管炎、自身溶血性贫血 原发性肾小球疾病：IgA肾炎、原发性肾病综合征等,MMF的作用机制,MPA：体内活性成分 可逆性抑制鸟嘌呤核苷酸从头合成途径(de novo pathway)中的限速酶次黄嘌呤核
7、苷酸脱氢酶(IMPDH) 对补救途径(salvage pathway)无影响 对激活状态下的淋巴细胞中表达的II型IMPDH尤为敏感,MMF药代动力学,胃肠道内迅速吸收,活性产物MPA,肝内代谢成无活性的MPAG,肾脏排泄,口服,随胆汁肝肠循环,Allison AC,et al. Springer Semin immunopathol 1993,14:353,MMF药代动力学,MPA平均利用度93.3-94.1%，半衰期17小时 Cmax：口服后1小时，第2次高峰在肝肠循环后以浓度依赖方式与白蛋白结合，结合率97.5% 血透、腹透对MPA浓度无显著影响 90%的MPAG由尿中排出,Bullin
8、gham RES,et al.Transplant proc 1996,28(2):925,MMF药理作用,抑制T、B淋巴细胞的增殖 直接抑制B淋巴细胞抗体的产生 高度抑制细胞表面粘附分子的产生 抑制单核细胞的增殖、诱导和分化 加快淋巴细胞和单核细胞的凋亡进程 不同程度地抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、系膜细胞、成纤维细胞的增殖,MMF特点,特异性免疫抑制 肝毒性骨髓抑制轻 无肾损害 对慢性肾纤维化有抑制作用 感染发生率相对较轻 耐受性好,MMF的用法,霉酚酸酯(MMF) 与小剂量强的松联合使用 ：MMF 1.52g/d，分23次口服，3个月后减量至1.01.5g/d，共服6个月。同时给予强的松
9、30mg/d，每日一次晨服，逐渐减量至1015mg/d。维持治疗时间为6-12个月。 副作用有白细胞减少、顽固性腹泻、转氨酶升高等。,普乐可复（FK506）,FK506的治疗作用与CyA相似，但肾毒性等副作用小于CyA。 用法：成人起始剂量为0.1mg/kg./d，血药浓度保持在5-15g/d，诱导缓解疗程为12周。如患者肾病综合症缓解，尿检蛋白转阴，可减量至0.08mg/kg./d，再持续治疗12周，6个月后减至0.05mg/kg./d维持治疗。,来氟米特,新型免疫抑制剂 作用机制：通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制从头合成途径，而抑制T、B淋巴细胞的增殖。 既往用于治疗类风湿性关节炎。 目
10、前用于SLE-LN，原发性肾小球疾病等的治疗。,来氟米特,用法：来氟米特50mg/d，连服3天；继以20 mg/d维持，同时口服强的松30-40 mg/d。23个月后，强的松减量至15-20 mg/d，来氟米特20 mg/d，持续治疗3个月。维持治疗时间为6-12个月。 主要副作用有水肿、高血压、转氨酶升高等。,非特异性降蛋白尿治疗,非特异性降蛋白尿的措施： ACEI或ARB机制：1. 降低系统血压2. 降低肾小球毛细血管内压，改善肾小球的滤过状态3. 降低肾小球滤过膜的通透性，减少蛋白尿。4. 延缓肾功能的进展。,非特异性降蛋白尿治疗,降脂治疗： （1）3-羟基-3甲基戊二酰单酰辅酶A（HM
11、C CoA)还原酶抑制剂：HMC CoA还原酶是胆固醇在肝脏合成的关键酶。此类药主要抑制肝脏合成胆固醇，增加肝脏LDL受体合成，促进肝脏对LDL和VLDL的清除，对HDL无影响。 （2）胆酸结合树脂：结合胆酸，使胆固醇下降，部分病人TG增加；还影响VitD的形成。 （3）丙丁酚（普罗布考）：抗氧化剂，能增加LDL的清除，又能抑制LDL氧化，有保护血管壁，避免发生动脉硬化的作用。在肾综的病人不仅可降低LDL，还可以降低TG、TCH。也有降低HDL的作用。 （4）双滤过血浆置换：血浆LDL的吸附。,非特异性降蛋白尿治疗,肝素或低分子肝素小剂量肝素: 50100mg加入5%GS 500ml 静脉点滴
12、，维持24小时，疗程46周。低分子肝素: 5000U 皮下注射 qd或bid ，疗程2-4周。 非特异性抗炎药物动物实验证实能减少尿蛋白而无明显的副作用，但临床疗效尚有待证实。,特殊治疗方法,血浆置换 大剂量免疫球蛋白静脉疗法0.41.0g/ kg/d，连续静脉滴注3-5日后，改为每周0.30.4g或每月一次治疗，疗程10个月。,各病理类型肾综的治疗,MCD： 15%呈难治性激素+CTX；CyA，MMF MsPGN：轻系膜少部分，重度系膜呈难治性激素+CTX，用量足，时间长；MMF，CyA，来氟米特，FK506 MN： 20%可自愈，II期后呈难治性激素+CTX ；MMF，CyA，来氟米特，FK506 MCGN： 属难治性激素+CTX；MMF不肯定，CYA不用；抗凝，抗血小板集聚 FSGS： 属难治性激素+CTX，用量足，时间长；MMF，CyA另外，雷公藤多甙，正清风痛宁缓释片，火把花根片等,谢谢,
