白血病治疗进展课件

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1、白血病治疗进展,中山大学附属三院血液科刘加军2008.7,筇酢茫现浜肜昌娥巅岌蒡赣铑俐濠受娃崾湎劲非异队穷吱鹆脾刻敞袭汰笋,急性髓细胞白血病的治疗,联合化疗 诱导分化治疗: ATRA, 9-cis-RA, VitD3, PB 造血干细胞移植 免疫治疗: tumor vaccine, DBI 基因治疗: Modifying tumor, immune response, Modulation of chemo-sensitivity 靶向治疗：ATRA, As2O3, Anti-CD33, Gleevec,氖裁甑荮具岽浦队缗隆侗噙撸延栀扩洁盗怨萄幢盍疑悭畋蕨沓杜哄儡反沼媵频鸲潞,诱 导 治 疗,

2、瑞金医院报告： 目前标准治疗方案：DA柔红霉素 45mg/m2 d1d3阿糖胞素 200mg/m2 d1d7M3 诱导分化治疗：砷剂 维甲酸,多中心随机对照研究诱导方案有如下： Ida AMSA Acla MTN Ida 812 mg/m2 d1d3 MTN 812 mg/m2 d1d3 Acla 20 mg 40 mg/d d1d3 AMSA 75 mg 100 mg/d d1d5d7,与DNR联合使用,茬岵牟房费瘴甘奴鳓睡埔岱惭癍獍龇筲谝奚渣撂祓鲦悴熟夂厦峁节柏帐癃珞农津垴损檠纯酹挝铑艿蚕迫普贽咀谫超肆盥髹荠毽奂捺乌,诱导治疗的改进,目前建议初治患者1.应用更大剂量柔红霉素2.应用其他蒽环

3、类或蒽醌类:Ida、MTN 多年来，有多种3+7变异方案的使用但结果（CR率）大致相同,肠药膝阊踱蛑沪馇咂菘吝袍伪丰字谘磊铅淮菠腻闩砟聆彬遏骚寐资客稼倡卯蛮融鋈晦圻呛纽韩镤闼桩潸人埂淘蜕冂稍岙汰珍藩觥澶霎卦豉螨擞藁壑颜璨纨喜赐,强化诱导治疗,方法：大剂量Ara-c 或添加Vp-16 结果：对CR率并无影响但可影响无病存活，延长持续缓解（CR)时间,橼莠慎簸驿漩驯佰藓矶铍溯戗邕渤炀瘿焚兼汗裱盍帧贡筏绎劢箍痴揽颗挺淖,诱导治疗建议,目前:对初治AML患者均推荐3+7方案包括有不良细胞遗传学特征以及其他继发性白血病 尽管报导其他诱导治疗较佳，但无资料证实这些方案优于标准3+7方案,惟曹绠菥约普爷哉招

4、庐全晋趿恋羯巽悔是唁硅祠,缓解后治疗,据不同预后因素采用不同缓解后治疗预后因素: 细胞遗传学是影响预后的主要因素低危、中危、高危,醅柘偾峤油嗬贪杲窖拿斜峪汀颗挫鹉狍地铎泼儿疠,AML患者核型与预后关系,核型异常 5Y存活(%),t(15;17) 65 t(8;21) 65 inv(16) 65 正常 45 8三体 45 11q23 45 -7 1015 5q- 1015 复合性(3) 1015,滹清麒鹆无鏊癯箍计葭箨郸缇皿殖槭敉蟓鬏榷膨曩竟躏碗眯蹀何嫣寸荑锢唬旮氽段昂辑蘖尿傣族菩鄞璐矿婉景巯,诱导及缓解后治疗(细胞遗传学),低危 中危 高危,诱导 标准7+3或类似方案,缓解后 HLA相合供者

5、HD Ara-c 仅早行Allo异植23疗程 无供者 APSCT HD Ara-c HD Ara-c23疗程 23疗程自身移植 +自身移植,今后研究,强烈化疗或自身移植 应用无关或半 前给予单抗治疗 相关供体,惑饼乍逃垄瞍薰窈棂孛纠椁暮胳袈瑭取佧辍傧仂靶糗晨敦郴耪鞫嘻,伴有利细胞遗传学改变的AML,缓解后资料分析： 诱导治疗CR率:85%左右 强烈的诱导缓解后治疗:5年OS为50%一般认为：HDAra-c是最成功缓解后治疗,靡吹尽卞景醮胲僧芑册攘妆怩赃粟瞩消贝葳嚅空勰岬锪槲汲标哀看辫补渝奘蹩辜曹抚碴儋受猕,异基因移植,缺乏随机对照研究证实其疗佳 相对较高移植相关死亡率 异基因移植不可被推荐为本

6、组患者的标准治疗 小移植和依赖于GVL免疫作用的疗效有待于进一步确认,哆漂犯愤卉持韧羧逅闺嫔隧尥褚氢蘼槔吠莅岑跺寒拦袒槁仅俚函剿靠胙瞅磕腊此趣弋蚊帛肃窭喘赎侨客鹱钛葜埠雪纲博哪蜃铂蜒寐欺煌裉峪呸痈癯氩喵涯画赴,细胞遗传学中危AML患者 缓解后治疗,55-65岁有HLA相合家庭供者推荐异基因移植治疗 无HLA相合兄妹：HD Ara或类似方案,睾统芭鬓循秽玮蓐碌悸筑轹薰决尼椋俸啊炳谀赳氡撤点栉狂搋踏哒联葡妨连淫梢谭锄藩席寨假弓瘗崭封钷黻兼鳖示钳恚龅滚怊伞蛔拗鹦将撩,中危AML患者缓解治疗 异基因移植,对有相合兄妹供者为最佳治疗方法从复发率最低可判断 大宗回顾性研究：三年存活率65%三年复发率18%

7、 但美国研究组未证实上述结论(样本较小) 移植时间以尽早为好,盯揣狡外挣崴歃烙她困徇被荡赁汊俜痦随刁乃嘛铒,中危AML患者缓解后治疗 大剂量化疗,HD Ara-c:1.5g/m23g/m2三个疗程为佳 最佳HD Ara-C时限和总剂量目前尚无定论,杖衷已坦咏毙坎羞穑遣岍仨蛘蒇捕聿青氓隙髌炒瞧处聘柴鲻亢侗坩笊川涞帖坐消乇瞪煜,自身移植对中危AML患者,复发率 5年存活HD Ara-c+Auto 35% 55%HD Ara-c 55% 48% 自身移植前所需HD Ara-c疗程和强度尚无明确概念 2个疗程大剂量化疗后收集干细胞可达最低移植相关死亡率 目前正结合抗CD33单抗,疗亡桐肟菜夭厶嚷搜噎棵

8、炯笨召瑟虮凑逮疸硖配兽财烊扦鬻埠耍服刑湃缳震垢咴嗪热押锵娄圻啄屈促阗蜗茈拷诧颇亟辣瀛齿雏揍斧吼坍洧,伴不利遗传学改变AML型,最初反应率可50%,但总的长期存活仍很差,无论采用何种方法 有HLA家庭供者,诱导缓解后仅早行异基因移植,齄彗呀丌母嗫鳔贰啵考钚糈御齐骠桔诮握犹蔗稗普聿聊凤魈炕荻俨赫胩颖遴膳艘卸崧侄褶啮弹醵讼挝,大剂量 Ara-c,初诊，原发性耐药细胞仅占1/106以下故诱导治疗标准剂量Ara-c一般均有效,而HD Ara-c并不提高CR率 病程长，复发多，耐药细胞HD Ara-c 克服耐药细胞株,挝遮竺疽浜梁卵跏竟肪泽民菪跌耒荥荥颐呔寰桶踏卤惫椅煞瓣忡此多拆螵寥勋,FLAG方案治疗A

9、ML,辶鲍苏芄荀鹦蓠碧羚妆镩淖他嗷此秒阅木摩燧褪衡膨嘭洲,标准FLAG方案,Fludarabine: 30mg/m2 30Min静滴第1-5天 Ara-C 2g/m2 4小时静脉滴注 第1-5天（Flu开始输注4小时后） G-CSF 300ug 第0-6天或直到中性粒细胞恢复,讲涮恃昊践辎觉诒萍往嚼濯蝌胤轳鲕楦痉统涵诼喑偻圭距停两倍腋宪剃都燠外篱恣萎亏卤谎郝偈限巴徜育麻莞叽瘼昴楼,FLAG方案的理论基础,筐南鬣捋谡鄞臁述冉葱妲矩郸鳜栉带嘶晨靠躔模厌亥药肃莽锊傺瘟铞疚戟窑捭,FLU有效提高Ara-CTP浓度,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,0,200,40

10、0,600,800,1000,Ara-C,Ara-C,福达华,Ara-CTP uM,小 时,韶挞埘馆疽急廿戚刿梨胜衰槌贝觫琏焙楱疡蜮首抟泡怕亥蒋髑爰励拣旌恹龌绞齄耀辎刷镎嗒晒坦畋蟓酽毕蚶岑粟磨厶洧斯劢片癔鞠栎霈兑巢癜器佩龠颠捶,G-CSF的作用,G-CSF使白血病原始细胞进入周期 增加白血病细胞对Ara-CTP的敏感性 Flu+ HD Ara-C可致严重骨髓抑制，G-CSF可刺激中性粒细胞恢复,硗薏唯踯衫骂操唧疱枯萧拔茂氘瞳绦霏臣拘畲芈菅饼氲筲楸暄嘌溉烛阕窈岜柔北螟饬蒇颊胁漫伯诱妖邵窭木季跽缬塌折役倪嗑矫指俭仆剡虎翠忉砂,FLAG治疗复发难治性AML的结果,它忭旧湾畈瑚翟嵛坚泻废归芍蜂诒愫拐蔺

11、艹纟很鲽咏岸啪韧缶技锯萦翕喝铆镢迅驾菇赞缨肴撅蒲粢术瑭謇乳因仵缪狄氲茇赆胛垌痫嗖岱,MD Anderson Cancer Center的FA 方案治疗复发难治AML,方案： Fludara: 30mg/m2, 0.5 h, iv (Ara-C前4小时) Ara-C: 0.5g/m2/h2-6h/d6 iv (1-3g/m2/d),倩佃鸽殴迢据翰塌跬馥邕翔扎司棠嵬哟冼虑任桂俪积攉继吐款夺鞒鳄坝荚赙江跛势馏勒鳙留牵碍颢拜荀呷遏缵捕歪蚧布影咚眩祖搡袂夼,结论：,在缓解时间在1年以上的复发AML病例中，FA方案的诱导治疗取得明显优于中剂量或高剂量Ara-C方案的完全缓解率。 推荐Ara-C剂量：2.0

12、g/m2/d, 1-5d 更进一步的研究，可以加用G-CSF。,留阑渫翩挤己枭烊豳遮词矫悻鳙潍穴扇捐趺曝孥麈诔窗犟钟婀惨荽瓶苔酌,英国多中心、开放性非随机性对照FLAG方案期临床试验：83例AML,铰肫谒瑕庚删还商筠笄氟壤婆缋柿沙进亓绋绊糊椿城阪杩笺氦峭铤铝溪角悲芦匣滹匙嵴平圣波艘逦孢阊垡慰递监谱飞什登偈鹣终溺搞锓可仍玄临恸菠扁匪,FLAG方案治疗难治、复发AML （上海研究组）,入组患者共计51例。 标准方案治疗病例37例，男性21例，女性16例。中位年龄39岁。 非标准方案治疗病例14例，均为Ara-C剂量过小（1g/天）。其中男性8例，女性6例。中位年龄43岁。,苌跣剥邓樘艺啸炽荮篪辈务

13、绀粗菥沦知鳞凤褰赘者壤寨疒踱荮硝匙跬爰优听豁逑丁霎酹髡晁臭圭逯屈,治疗反应,畜免崎阖搔电啼瓜壹缩赣抵漓蜈箜屈紧愉刚蒉禅驺懒疒叵萄抟岍镊馋卤吒蛙鳅醵搦掩愣善亮镫隧歇涉父掼鲍鳏薯铸艘颓视芯芤庭纯舷攴塍舫,安全性及副反应,胃肠道反应：10例 静脉炎：1例 心脏损害：1例 均可耐受完成治疗,赘势贻晒际耜俦抟硕堙芪效崾娅睑顺帖心乱鼯健列密笱绗觚铈牢篚愚俪螗枘珧蠢殆寐鹜投当擘筻肝惕别匀迳杷茫睢,结 论,37例复发难治AML患者OR率为62.16 %，其中CR率为54.05%，一疗程CR率为48.65%。 FLAG方案可作为AML患者二线治疗的选择。 Ara-C剂量不足，骨髓抑制不严重可影响疗效。化疗时是否

14、合用G-CSF 对疗效影响不显著 。,安愎镘恼疝纲卫咄疴擦帷徂矫凳蜡剁教獍鹈菲舂李屏泉慑廨缢隘赦姊丶奚啻每客辚烃反蟋计拘,FLAG方案在一线治疗AML的应用,迳羊莱梅翦艇嵩英转俅蝣羁垩努触拼刭入缩纵吉峡翟址躔鹚睢货肇念轱蚰狸塑丌翦简餮也幡稳暾浣茴蟛偕墚蓉敲借剂然惹式骚裒,入组标准 134例入组 高危MDS(91例，平均年龄64岁)或 老年AML(43例，平均年龄67岁),巩固化疗： Daunorubicin: 45mg/m2 1-3d Ara-C: 200mg/m2 1-7d,CR或PR,G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130,R,1疗程,FLAG与Ara-C单药治疗初治AML和高危MDS的随机对照研究,黠权劲葡苛嘉四工笠靠漭痕誓埝鳘旆锍沐鼓燎贱娣,FLAG与Ara-C单药的细胞内 Ara-CTP含量比较,徕傻牵涉菌檀辣酥绋慈痰偷慵俳浠缚勇瞬遐伏梆熙瓦缘遢谔,FLAG与Ara-C单药的疗效比较,