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1、龋病微生物学,口腔疾病研究国家重点实验室 口腔生物学教研室 李雨庆,主要内容,1.细菌与龋病发生的关系。 2.致龋菌的生物学特性。 3.为什么说变异链球菌是主要致龋菌？,龋病是发生于牙硬组织的慢性细菌感染性疾病，造成牙硬组织的颜色、形态、质地的改变。,龋病的定义,继发龋（secondary caries),偏光显微镜下的人工龋,龋病的发展进程,蜂窝织炎 （FICIAL CELLULITIS）,龋病并发症,蜂窝织炎是指由金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌或腐生性细菌引起的皮肤和皮下组织广泛性、弥漫性、化脓性炎症。,龋病与微生物的关系,虫牙学说,龋病病因学,BC 2000,虫牙学说 (legend of
2、 worm),亚述；巴比伦；埃及；印度；中国,A French carving, dating from the 1700s, designed to look like a human molar. “The tooth worm as Hells demon”,BC 1324-1269 殷墟甲骨文,龋,龋, 齿 禹(虫),齿,虫牙学说,龋病病因学,内源性理论,体液学说龋病是由于辛辣和腐蚀性液体的内部作用而发生中医认为龋病是由于阴阳五行失调所致,活体学说龋病是由牙内部发生的,虫牙学说,龋病病因学,外源性理论,近代自然科学的飞跃发展医学,Healthy enamel prisms 健康釉柱,D
3、emineralized enamel prisms 脱矿釉柱,Anton van Leeuwenhook “the Father of Microbiology“,寄生腐败学说,外源性理论,龋病与微生物活动密切相关,虫牙学说,龋病病因学,化学细菌学说,19世纪对微生物学的发展做出了奠基性贡献，主要功绩： 1.细菌分离、鉴定技术 2.病原微生物确定标准 3.发现结核杆菌,细菌学家 Koch (18431910),化学细菌学说：菌丛的化学作用 chemico-parasitic theory,1889 Louis Pasteur,1890 W. D. Miller 首次详细论证了细菌、酸和龋病三
4、者的关系(The Microorganisms of the human Mouth),The father of oral microbiologist,Miller人工龋实验,脱矿,不脱矿,牙齿+面包（糖）+ 唾液 龋牙齿+面包（糖）+ 煮沸唾液 无龋牙齿+脂肪（肉）+ 唾液 无龋,Sugar,Bacteria from plaque,Acid,Acid,Healthy Tooth,Decay,细菌酵解碳水化合物产酸是龋病的病因,几个经典的动物实验,Orland 无菌动物实验Keyes龋病传播动物实验,No bacteria no caries 无菌无龋,germfree rats,Sou
5、nd teeth,?,Orland 无菌动物实验,Streptococci seperated from caries lesion,caries,2. Caries developed with bacteria inoculated 接种过细菌的老鼠发生龋病,Orland 无菌动物实验,平息了细菌在龋病发生中作用的争论,3. Antibiotics inhibited caries 抗生素抑制龋病,Penicillin,caries,McClure & Hewitt 1946,Keyes龋病传播动物实验,无龋仓鼠与患龋鼠混合喂养，或感染患龋鼠的排泄物，会发生龋齿 给妊娠期或哺乳期的患龋鼠使
6、用青霉素，可减少子代患龋率。,KEYES. P. H Arch. Oral Bio. 1960, Vol.1, pp.304-320.,微生物是龋病发生发展中的关键因素，没有微生物的参与就不会有龋病的发生,化学细菌学说的评价,总结了龋病发生中的主要因素： 口腔微生物在产生酸方面的作用； 微生物发酵碳水化合物底物； 产生的酸导致牙矿物质溶解；,第一次阐明了口腔微生物、食物、酸与龋病发生的关系，抓住了龋病发生的本质,局限性： 未阐明牙面微生物的存在形式 不能解释龋发生的特异性部位 不能解释龋发生的个体差异 未确定致龋的病原菌,蛋白溶解学说(proteolysis theory),釉质中有机基质的存
7、在 早期釉质龋多见于釉质有机基质丰富区 龋坏区中的色素沉着是蛋白分解所致,病理学的发展,蛋白溶解学说,由于蛋白的溶解作用，微生物通过釉质的有机途径侵入并使龋病发生(先有有机物的分解后有无机物的脱矿),虫牙学说,蛋白溶解螯合学说,龋病病因学,化学细菌学说,蛋白溶解学说,蛋白溶解-螯合学说,有机成分降解,矿物质溶解,(proteolysis-chelation theory),细菌产生的蛋白溶解酶将牙内有机成分分解，产生具有螯合功能的有机酸可与牙中的钙盐结合形成可溶性的螯合物，从而使牙硬组织中的无机和有机物破坏崩解,成熟釉质中不到1的有机物分解产生的螯合剂如何螯合大量(96)的无机磷灰石晶体？,局
8、限性,龋病的四联因素,细菌,细菌致龋的必要条件： 牙面附着：GTF，FTF，GBP等 产酸：LDH，Enolase等 耐酸：F-ATPase，AgDS等 毒力调控相关因子：QS，TCSs,食物,碳水化合物（致龋） 能量 胞外多糖（EPS）和胞内多糖（IPS） 选择 含氮化合物（抗龋） 尿素酶（Urease） 精氨酸脱亚胺酶（ADS） 精氨酸脱羧酶（ADC）,宿主,牙齿：矿化程度，窝沟深浅，牙齿位置 唾液：缓冲能力，唾液免疫球蛋白，乳铁蛋白，过氧化氢酶，唾液溶菌酶等 全身因素：血糖浓度与牙本质小管液流动方向 遗传因素：单基因遗传关联（唾液分泌及免疫球蛋白合成），全基因组关联（GWAS）,时间,S
9、tephan 曲线： 进食后菌斑原位pH的变化过程 甜食频率 vs 甜食的量 再矿化 vs 龋病形成所需时间,Dental Caries,化学细菌学说,现代四联因素论,龋病病因学,蛋白溶解学说,蛋白溶解螯合学说,龋病病因的新认识,牙菌斑 (dental plaque)：细菌粘附于牙面或修复体上形成的生态环境，细菌在其中生长、繁殖和衰亡，并进行着复杂的物质代谢活动，在条件适当时，细菌的代谢产物可造成牙体或牙周组织的破坏,James Leon Williams (April 18, 1852 February 23, 1932) , one of the founders of IADR,牙菌斑,
10、龋病病因的新认识,生物膜 (biofilm)各种细菌嵌于来自其自身和/或外界环境的胞外基质内，而在固相界面上结成的有着三维立体结构的微生态环境,JOHN WILLIAM COSTERTON (July 21st, 1934 -May 12th, 2012), “the father of biofilm”,牙面生物膜的SEM观察,龋病生态病因学,口腔中没有特异性的致龋菌，引起龋病发生的细菌属于口腔的正常菌群，正常情况下口腔细菌与人体之间处于动态的生态平衡。各种因素造成平衡的破坏，正常细菌成为条件致病菌，引发龋病。龋病发生是口腔生态失调的结果。,口腔内微生物的种类和数目繁多，包括细菌、真菌、支原
11、体和病毒等。龋病实质上是牙齿局部生态环境平衡失调的表现。,ORAL MICROFLORA,1000 human oral microbial species:1/3 isolated and characterized by cultivation; 2/3 identified by culture-independent approaches.New species-level phylotypes found in each new study.Oral microbiome 16S rRNA database has been published on line,生态菌斑假说,化学细菌
12、学说,现代四联因素论,龋病生态病因学,龋病病因学,蛋白溶解学说,蛋白溶解螯合学说,龋病的发生因素和发生机理,小结,龋病是发生在牙体硬组织的（宿主），由微生物（细菌）代谢产酸（食物）所导致的慢性（时间）感染性疾病。,A French carving, dating from the 1700s, designed to look like a human molar. “The tooth worm as Hells demon”,细菌与龋病有无关系 ?,细菌与龋病是什么关系 ?,哪些细菌与龋病有关系 ?,菌斑细菌合成多糖的能力细菌 细胞外多糖 细胞内多糖水溶性葡聚糖 水不溶性葡聚糖 果聚糖 杂聚糖 变形链球菌 + + + - + 血链球菌 + - - - + 唾液链球菌 +- - + - + 轻链球菌 +- - - - + 粘性放线菌 - - + + + 内氏放线菌 - - - + + 衣氏放线菌 - - - - + 干酪乳杆菌 + - - + + 奈瑟菌 +- - - + +,不同细菌对动物的致龋力牙 齿 细 菌 动 物 光滑面 点隙沟裂 根面变异链球菌 + + + 鼠、仓鼠、猴 血链球菌 + + 鼠 唾液链球菌 + + 仓鼠、鼠 轻型链球菌 + 鼠 粪链球菌 + 鼠 肠球菌 + 鼠 干酪乳杆菌 + 鼠 嗜酸乳杆菌 + 鼠 粘性放线菌 + 仓鼠、鼠 内氏放线菌 + 仓鼠,
