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1、重建节律，摆脱抑郁 阿戈美拉汀有效重建抑郁症紊乱的生物节律,阿戈美拉汀的药理机制,阿戈美拉汀 ：超越传统单胺途径的新型抗抑郁药,MAOI,TCA,SSRI,SNRI,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2009,阿戈美拉汀,褪黑素MT1/MT2受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂,抑制单胺的代谢,抑制所有单胺的再摄取,选择性抑制5-HT再摄取,选择性抑制5-HT和NE再摄取,视交叉,视交叉上核(SCN),日/夜,MT1 /MT2和5-HT2c受体高密度分布于 生物节律的主控钟 SCN,Zawilska JB et al. Pharmacol Rep. 2009;
2、61(3):383-410,分泌褪黑素,松果体,丘脑,MT1 、MT2 和5-HT2c受体,阿戈美拉汀主要作用于SCN， 是特异性MT1/MT2受体激动剂和5-HT2c受体拮抗剂,Millan et al, J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep;306(3):954-64; Hanoun et al, Neuropharmacology. 2004 Sep;47(4):515-26; Audinot et al, 2003,使抑郁症紊乱的生物节律恢复正常 特异性增加前额叶 NA 和 DA 水平 不影响神经细胞外5-HT水平 对其它受体或转运体的亲和力几乎可以忽略不计,阿
3、戈美拉汀对MT1/MT2受体的激动作用,结合,G蛋白,细胞内信号,阿戈美拉汀,褪黑素,MT1/MT2受体占据,G1耦合,腺苷酰环化酶(AC)抑制,蛋白磷酸化,激动MT1受体：调节生物节律的幅度(抑制SCN神经细胞点燃率) 激动MT2受体：调节生物节律的时相 阿戈美拉汀不改变SCN上MT1/MT2受体水平，不影响SCN细胞敏感度,de Bodinat C, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9(8): 628-42.,结合,G蛋白,细胞内信号,阿戈美拉汀,5-HT2C受体 占据,Gq/11耦合,磷脂酶C(PLC) 活化,蛋白磷酸化,阿戈美拉汀对5-HT2C受体的
4、拮抗作用,de Bodinat C, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9(8): 628-42.,Millan MJ, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306(3): 954-64,阿戈美拉汀对5-HT2C受体的拮抗作用： 增加额叶皮质去甲肾上腺素和多巴胺的释放,作用于额叶皮质，在长期作用时持续有效 对伏核、纹状体的DA、NA释放无影响,自由活动大鼠前额叶皮质的单胺递质水平较基线的变化(%),时间(分),阿戈美拉汀不影响细胞外5-HT水平,Millan MJ, et al. Psychopharmacology (Ber
5、l). 2005 ;177(4):448-58.,自由活动大鼠脑内5-HT水平较基线的变化(%),150,200,100,时间(分),在细胞内水平重建生物节律,Racagniet al, World Journal BiolPsych 2011, 谷氨酸释放 BDNF 神经发生,抗抑郁活性,阿戈美拉汀： MT1/MT2受体激动剂和5-HT2c受体拮抗剂的协同作用,阿戈美拉汀有效重建抑郁症紊乱的生物节律 来自动物实验的证据,S. Corbach et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2007;17 (sup.4):P2.d.005,阿戈美拉汀使应激诱导的体温节律紊乱恢
6、复正常,应激前(第1周) 应激处理(第2周) 应激处理+阿戈美拉汀(第3周) 应激处理+阿戈美拉汀(第6周),应激处理前后树鼩的体温节律变化以及给予阿戈美拉汀后的改变,Simon et al., 2004,应激处理前后大鼠的尿皮质醇含量变化以及给予阿戈美拉汀后的改变,* P0.01 与应激前比较,阿戈美拉汀使应激诱导的皮质醇升高恢复正常,Armstrong SM, et al. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46(1):45-9,夜间,白间,1800,600,(时间),600,活动记录仪记录的持续暗光处理后大鼠的活动时相，以及给予阿戈美拉汀后时相的改变,给予阿戈
7、美拉汀,阿戈美拉汀使时相延迟动物模型的活动时相恢复正常,持续暗光处理后大鼠出现活动时相延迟,天数,光亮时段,黑暗时段,对照+正常食物,PRS：出生前束缚应激,平均转数/30min,PRS+正常食物,Mairesse J. et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 ; 6:1-16,平均转数/30min,对照+阿戈美拉汀,PRS+阿戈美拉汀,120,时间点,阿戈美拉汀使PRS大鼠转轮活动时相和频率恢复正常,PRS大鼠转轮活动节律的改变，以及 给予阿戈美拉汀后的改善,PRS大鼠转轮活动频率的改变，以及 给予阿戈美拉汀后的改善,NREM: 非快速眼动 REM：快
8、速眼动,Mairesse J. et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 ; 6:1-16,正常对照,PRS大鼠,阿戈美拉汀使PRS大鼠的睡眠结构恢复正常,PRS大鼠REM睡眠时长改变以及给予阿戈美拉汀后的改善,PRS大鼠REM睡眠次数改变以及给予阿戈美拉汀后的改善,PRS大鼠NREM睡眠 时长改变以及给予 阿戈美拉汀后的改善,所有实验均显示出抗抑郁活性,褪黑素受体激动剂仅有部分阳性结果,5-HT2C 拮抗剂仅有 部分阳性结果,1.Bourin M, et al. J Psychiatry Neurosci. 2004; .2.Bertaina-Angla
9、de V. et al Behav Pharmacol. 2006; 3.Norman et al CINP 2004 4.Papp M. Neuropsychopharmacology. 2003; 5.Barden N, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005;6.Corbach S, et al. European Neuropsychopharmacology. 2007,阿戈美拉汀,褪黑素,5-HT2C 拮抗剂,习得性无助实验2,慢性轻度应激4,嗅球切除3,绝望实验1,转基因模型 (Gri 小鼠)5,-,-,-,-
10、,+#,-,+#,?,+,+,+,+,+,+,+,所有模型均为长期给药 (3 周) 除了强迫游泳实验: 阿戈美拉汀和褪黑素 (10 - 50 mg/kg, i.p.).,心理社会应激 6,+,-,+#,阿戈美拉汀对经典抑郁动物模型的抗抑郁作用: MT1/MT2受体激动剂和5-HT2c受体拮抗剂的协同作用,# 疗效弱于阿戈美拉汀,阿戈美拉汀对习得性无助动物模型的抗抑郁作用,Bertaina-Anglade V, et al. Behav Pharmacol. 2006; 17(8): 703-13,无助,*P0.001 vs vehicle,0,BDNF mRNA 水平(% 空白对照),50,1
11、00,150,200,250,*,空白对照,阿戈美 拉汀,褪黑素,5HT2C 拮抗剂 (S32006),0,50,100,150,200,250,*,空白对照,褪黑素拮抗剂+ 阿戈美拉汀,阿戈美拉汀上调大鼠前额叶皮质BDNF水平,Molteni, Racagni et al. W J BP 2010,BDNF mRNA 水平(% 空白对照),阿戈美 拉汀,褪黑素受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂的协同作用,应激大鼠BDNF mRNA水平变化,Soumier et al, Neuropsychipharmacology 2009,0,40,80,120,160,BrdU+ 细胞 (%对照),*,
12、0,40,80,120,160,*,BrdU+ 细胞 ( % 对照),褪黑素melatonin,S32006,阿戈美拉汀,阿戈美拉汀促进大鼠海马细胞存活,空白对照,阿戈美拉汀,*p0.05 (two-way ANOVA),5HT2C 拮抗剂,褪黑素,阿戈美拉汀有效重建抑郁症紊乱的生物节律,阿戈美拉汀是褪黑素MT1/MT2受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂 阿戈美拉汀有效重建抑郁症紊乱的生物节律： 改善体温节律异常 改善皮质醇节律异常 改善时相节律异常 改善睡眠结构异常 阿戈美拉汀增加前额叶皮质DA和NA水平，增加前额叶BDNF水平，促进海马细胞存活 阿戈美拉汀可显著改善抑郁症动物模型的抑郁状态,阿戈美拉汀：重建节律，摆脱抑郁,生物节律紊乱是抑郁症的重要病理机制 重建生物节律是提高抗抑郁治疗满意度的新途径 阿戈美拉汀有效重建抑郁症紊乱的生物节律,
