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1、阿尔茨海默病诊断标准及诊断流程,主要内容,概述 以往痴呆诊断标准及局限性 AD诊断新标准、可行性及优点 诊断流程与鉴别诊断,阿尔茨海默病(Alzheimers Disease), 俗称老年性痴呆,是一种原因未明的、慢性进行性神经系统变性疾病 临床上,起病隐袭, 以记忆减退和其他认知功能障碍为特征, 常伴有社会或日常生活能力受损和精神行为改变 病理上, 以神经元减少、神经炎斑、神经原纤维缠结、颗粒空泡变性, 细胞外淀粉样蛋白沉积为特征。 多起病于50-69岁, 病程约10年左右, 终末期出现四肢痉挛性瘫痪, 大小便失禁, 多死于肺炎, 泌尿系感染, 褥疮, 骨折等继发性疾病或衰竭,概述,病因和危
2、险因素,遗传: 约10%有家族史 类淀粉样蛋白前体基因 早老素基因1、2 APOE4等位基因 低密度脂蛋白受体相关蛋白基因 神经递质异常 - 脑中乙酰胆碱含量不足: 迄今能够解释认知功能下降的证据确凿的原因 其他: 可能有单胺系统,谷氨酸系统, 神经肽类等影响 感染, 炎症 颅脑外伤 其他:如免疫功能紊乱, 中毒等,危险因素,年龄: 患病率随年龄增加而几乎成倍增长 抑郁 文化程度低 颅脑外伤 女性比男性患病率高 血管性因素: 高血压, 高胆固醇等增加AD风险 职业因素: 长期暴露于铝, 铅等作业或维生素B12缺乏等,但尚无定论,Dementia Prevalence of Subtypes,D
3、egenerative Dementias Alzheimers Disease(47-66%) Dementia with Lewy bodies(5-20%) FTD,Pick complex(12-17%) Other Vascular dementia(20-47%) HIV,CJD,B12,NPH,neurophillis,head trauma,主要内容,概述 以往痴呆诊断标准及局限性 AD诊断新标准、可行性及优点 诊断流程与鉴别诊断,AD的诊断标准,常用的AD诊断标准 -美国精神障碍诊断和统计手册修订第IV版(DSM-IV-R)的标准 -美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和
4、相关疾病学会工作小组（NINCDS-ASRDA）的标准 诊断标准包括3个方面 -首先符合痴呆的标准 -痴呆的发生和发展符合AD的特征：潜隐性起病、进行性恶化 -需要排除其他原因导致的痴呆,以往诊断过程两步法,首先明确是否存在痴呆(DSM-IV-TR 标准) 其次确定痴呆类型（病因） AD：NINCDS-ADRDA诊断标准 DLB：McKeith标准（Neurology, 1996 ） FTD：Neary标准（Neurology, 1998 ）,精神疾病统计诊断手册（DSM-IV）,有多领域的认知缺损，显示出记忆的损害。包括无法学习的事物，或回忆起已学会的事物。且至少存在以下认知障碍的一种： 失
5、语症（语言障碍） 失用（虽然初级运动功能良好，但执行上出现困难） 失认症（虽然感官功能良好，仍无法认识或辨认物体） 执行功能（计划、组织、排序、抽象思考，核心是抑制功能）的障碍 认知障碍必须严重地造成社会或职业功能损害，并显示出这些功能的显著下降。,病程的特点是逐渐起病，持续减退 并非由于下列原因者 其他能导致记忆与认知进行性缺陷的中枢神经系统情况（例如，脑血管疾病、帕金森病、亨廷顿病、硬膜下血肿、正常压力脑积水、脑瘤） 已知能导致痴呆的系统性情况（例如，甲状腺功能减退，维生素B1、B12或叶酸缺乏，烟酸缺乏、低血钙、神经梅毒、HIV感染）,精神疾病统计诊断手册（DSM-IV）,这些缺陷并非由
6、于谵妄所致 此障碍并非由于其他精神障碍所致（例如，重度抑郁、精神分裂症）,精神疾病统计诊断手册（DSM-IV）,很可能AD 根据临床检查建立痴呆诊断，用MMSE、Blessed的痴呆量表或其他类似工具收集资料，通过神经心理测试验证； 有两项或两项以上的认知功能缺损； 记忆和其他认知功能进行性衰退； 无意识障碍； 在4090岁之间发病，多在65岁以后； 不存在可导致记忆和认知进行性缺损的躯体疾病或其他脑部疾病。,1984年版NINCDS-ADRDA标准,Clinical diagnosis of Alzheimers disease McKhann et al . Neurology, Jul
7、1984;34(7):939-44,1984年版NINCDS-ADRDA标准局限性,不能早期诊断 既往标准缺乏特异性与敏感性 MCI概念中存在的问题,既往标准缺乏特异性,准确性65-96%（与病理金标准比较） 特异性23-88% 56例经病理证实的痴呆中（30AD，26FTD），28例AD以及20例FTD符合NINCDS-ADRDA标准，特异性23% JNNP, 1999,MCI概念中存在的问题,MCI临床表型、病理基础的异质性 预测AD: 特异性37-90%、敏感性46-88% 混有相当多非AD患者，影响对早期干预有效性的评价,对非AD痴呆认识的提高,额颞叶变性 FTD 额颞叶痴呆额叶变异型
8、 语义性痴呆 进行性非流利性失语 皮层底节变性 Corticobasal degeneration 后皮层萎缩 Posterior cortical atrophy 路易体痴呆 Dementia with Lewy bodies 血管性认知功能障碍 VCI HD,主要内容,概述 以往痴呆诊断标准及局限性 AD诊断新标准、可行性及优点 诊断流程与鉴别诊断,新标准建立的可行性,AD的生物基础研究有突飞的发展 AD新的生物标记 同时对AD的临床特点也有更明确的认识 对非AD痴呆认识的提高 对AD表型认识的提高,对AD表型认识的提高,核心症状:86-94%AD患者具有进行性遗忘 情景记忆障碍 Arch
9、 Neurol ,2006 Neurology, 2000 Brain, 2000,记忆分类,情景记忆(epidemic memory) 语义记忆(semantic memory) 工作记忆(working memory ) 程序记忆(procedure memory),情景记忆（episodic memory）: 对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件（情景）的记忆。属于长时记忆中外显记忆的一种。 AD记忆受损顺序：情景记忆 语义记忆 程序性记忆,情景记忆,情景记忆（Episodic memory）,情景记忆是外显性和陈述性记忆系统，自传性的记忆，事件的记忆。也就是个人对往事的有意识的
10、回忆。用以回忆各自背景下形成的个人经历，例如一个短故事或昨天晚餐吃了什麽。 内侧颞叶（包括海马、内嗅皮质和嗅周皮质）-储存-AD 额叶-编码、存入、取出-失真、虚构以及错误的记忆、来源、背景顺序不准确-抑郁症,程序记忆,指在自动潜意识水平学习有关行为技能、认知技能以及运算法则的能力。 非陈述性记忆 辅助运动区、基底节和小脑。 PD、亨庭顿病、OPCA 骑自行车、游泳,记忆系统与相关的神经结构,情景记忆-内侧颞叶、丘脑前核乳头体、穹隆、前额皮质-分至年-记忆短故事、昨晚吃了什麽、上次生日做了什麽 语义记忆: 下外侧颞叶-分至年 - 狮子颜色、叉子、 与梳子区别,记忆系统与相关的神经结构,程序记忆
11、- 基底节、小脑、辅助运动区 -分至年 - 骑自行车 工作记忆- 语音：前额皮质、 Broca、 Wernick区 空间：前额皮质 视联合区-秒至分 - 语音：拨号前记住电话号码,情景记忆的检测方法,J Neurol，2005,延迟回忆测试(delayed recall test)效度优于瞬时回忆测试，可将极轻度痴呆与正常对照准确区分，准确率90% 线索回忆测试（cued recall test）能将MMSE分值相同的AD和正常对照成功区分,情景记忆与内颞叶,Neuron, 2004,AD的情景记忆障碍与内颞叶(MTL)的NFT分布量以及MRI显示的海马体积缩小程度成正比(Arch Neuro
12、l, 2003) 内颞叶的解剖结构：内嗅皮层、海马结构（海马+齿状回）、海马旁回 内颞叶的功能：意识到曾经发生的事情,AD初步诊断要点,对于60岁以上老年人, 包括记忆为主的多种认知功能下降并影响到日常生活能力 起病隐袭, 缓慢进展 没有局部神经系统症状,Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria.,Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, D
13、elacourte A, Galasko D, Gauthier S, Jicha G, Meguro K, Obrien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. Lancet Neurol. 2007 Aug;6(8):734-46. Int Psychogeriatr. 2008 Aug;20(4):853-5. Lancet Neurol. 2007 Aug;6(8):667-9. Lancet Neurol. 2008 Aug;7(8):668-70.,AD的修订诊断
14、标准,Probable AD : A+B、C、D或E中至少一项 核心症状 A. 早期、显著情景记忆障碍，包括以下特点 逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过6个月 客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常 情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现,AD的修订诊断标准,Probable AD 支持特征 B. 存在内颞叶萎缩 MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模） C. 脑脊液生物标记异常 A1-42 降低、总tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在 D. P
15、ET的特殊表现 双侧颞叶糖代谢减低 其它有效的配体，如FDDNP预见AD病理的改变 E. 直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的AD,AD新的生物标记,MRI： 内颞叶萎缩的发生率 PET：脑组织糖代谢显像、特异性老年斑显像等 老年斑显像剂：1-6-(2-18F-氟乙基)-甲氨基-2-萘基-亚乙基丙二氰(18F-FDDNP)和匹兹堡复合物B ( Pittsburgh Compound-B, PIB) CSF：A42、t-tau、p-tau等改变反映AD的分子病理特征,AD的修订诊断标准,排除标准 病史 突然起病 早期出现下列症状：步态不稳、癫痫、行为异常 临床特点 局灶性神经系统症状体
16、征：偏瘫、感觉缺失、视野损害 早期的锥体外系体征 其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状 非AD痴呆 严重的抑郁 脑血管病 中毒或代谢异常（要求特殊检查证实） MRI的FLAIR或T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致,AD的修订诊断标准,确定标准 临床和组织病理证实为AD 临床和遗传学（染色体, 14, 21突变）证实为AD,PAPEZS CIRCUIT,Purves, 1997,MRI对内颞叶结构萎缩的评判,Ann N Y Acad Sci. 2007,H：海马 E：内嗅皮层 V：脑室扩张,正常,AD,MRI,Molecular neuropathology of cognitive disorders,Science 313:1376 (2006),PET scans visualizing accumulation of b-amyloid in a patient with Alzheimers disease (left) and not in an age and sex matched control (right),
