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1、肝源性糖尿病的研究进展,重庆医科大学附属二院消化内科 张 霞 （副教授，硕士生导师）,肝脏是葡萄糖代谢的重要器官继发于慢性肝实质损害而发生的糖尿病统称为肝源性糖尿病约50%-80%的慢性肝病患者有糖耐量减退，且其中20%-30%最终发展为糖尿病在我国由于各型肝炎肝硬化的发病率较高，因此由慢性肝炎和肝硬化引起的糖耐量减退或糖尿病并不少见,发病机制,肝硬化糖耐量减退是由于两种情况同时出现不正常所致： （1）外周组织（主要是肌肉组织）胰岛素抵抗 （2）细胞为克服胰岛素抵抗而相应增加胰岛素分泌的反应不足 肝源性糖尿病的发生是胰岛素抵抗及胰岛素分泌进 行性损害的共同结果,胰岛素抵抗 肝硬化患者引起胰岛素
2、抵抗可能与以下因素有关： （1）外周组织胰岛素受体数目减少及生理作用下 降，使得这些组织对胰岛素生理作用的敏感性降低 ，形成胰岛素抵抗 （2）存在胰岛素抵抗物质，肝硬化患者血浆胰高 血糖素生长激素及游离脂肪酸等胰岛素抵抗物质 水平由于肝脏对其灭活减少而升高，从而产生外周 组织的胰岛素抵抗,胰岛素的分泌异常 肝硬化时胰岛素分泌主要经历以下三个阶段 1.肝硬化患者胰岛细胞针对葡萄糖的胰岛素及时分 泌和近期胰岛素合成无特殊缺陷，此能力在大部分 患者中甚至是增加的，故可维持大致正常的糖耐量2.随着肝硬化胰岛素抵抗的进一步发展，其胰岛细 胞不能相应增加足够的分泌来补偿胰岛素抵抗，胰 岛素分泌相对缺乏，糖
3、耐量减退3.长期的胰岛细胞功能代偿增加而导致其最终功能 衰竭，胰岛素分泌绝对缺乏，发展为肝源性糖尿病,胰岛素的代谢 1.正常情况下50%-80%胰岛素经肝脏清除。肝硬化 患者由于肝细胞数量减少和门脉系统分流，肝脏摄 取和灭活胰岛素的作用将受损2.早期胰岛素分泌增加和胰岛素清除减少导致肝硬 化患者胰岛素水平增高4-6倍3.有研究结果表明慢性高胰岛素血症能引起肝硬化 患者产生胰岛素抵抗，是肝源性糖尿病最主要的病 因之一,酶活性降低 肝病时，由于参与糖酵解（葡萄糖激酶）及三羧酸 循环的多种酶活性降低，使肝糖原合成降低，肝及 周围组织摄取和氧化糖的能力下降，致使调节糖代 谢功能减退,肝炎病毒及其免疫复
4、合物或毒物（如：酒精）可同时损害肝脏和胰岛细胞 1.胆汁淤积性肝硬化患者糖尿病的发病率未增加， 而丙型肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化患者糖尿病的 发病率明显增加 2.有些作者认为酒精性肝硬化患者的胰腺损害发生 率较高，可能主要系酒精中毒直接引起，和肝硬化 本身并无明确关系 3.研究还发现丙型肝炎患者即使无肝硬化存在时其 糖尿病的发病率亦明显增加，其机制不明了，尚需 进一步深入研究,营养因素 营养缺乏可使胰岛细胞变性，而长期摄食高糖或 静脉输注大量葡萄糖亦有可能过度刺激胰岛细胞 ，使之衰竭 缺钾缺锌,药物影响 肝硬化患者常因腹水而广泛应用各种利尿剂，其中 噻嗪类（双氢克尿噻）及呋塞米（速尿）对血糖的
5、 影响尤大，长期使用该类药物可致糖耐量减退，血 糖升高，因该类药物可抑制胰岛素分泌，阻碍葡萄 糖的利用,临床表现 多数患者先有肝病症状而后出现糖尿病症状，少数 亦同时出现，有1/3可出现类似成年人糖尿病，有三 多一少症状，但甚轻微,1. 肝病症状及体征 多有食欲不振厌油腹胀腹泻乏力肝区不 适或疼痛症状。查体可见肝病面容肝掌蜘蛛痣 肝缩小或肿大脾大，甚至有黄疸腹水征阳性2. 糖尿病症状及体征 可无临床症状及体征，仅实验室检查符合糖尿病诊 断。少数人多饮多食常不明显，这与肝病者常有 食欲减退有关。本病患者多无神经及血管并发症， 极少发生酮症酸中毒，即使在病情非常严重者亦然 如此,诊断要点： 1.肝
6、源性糖尿病总是出现于肝病之后，有时与肝病 同时发生，且多伴肝功异常 2.糖尿病症状轻或无，多无原发性糖尿病的常见并 发症 3.空腹血糖可以轻度升高或正常，但餐后血糖总是 升高的，其值11.1mmol/L *口服葡萄糖耐量试验（OGTT）： 餐前血糖正常或轻度升高，餐后血糖11.1mmol/L 可确诊糖尿病 7.8mmol/L而11.1mmol/L则诊断为糖耐量减退 对不可能做OGTT的患者应经常测定空腹及餐后2小 时血糖值，以求早期诊断糖尿病,4.胰岛素释放试验示空腹血浆胰岛素水平偏高，餐 后胰岛素反应不良或反应延迟。且血清C肽一般正 常或下降，C肽与胰岛素的比值下降 5.除外原发性糖尿病，尤
7、其是2型糖尿病,鉴别诊断 肝源性糖尿病主要应与原发性糖尿病合并肝硬化进 行鉴别,鉴别要点 （1）主要依据发病的先后，原发性糖尿病合并肝 硬化者糖尿病发病在前，肝硬化在后，而肝源性糖 尿病则肝硬化发病在前，随后发展为糖耐量减退和 糖尿病 （2）胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷（包括两者的 相互作用）是2型糖尿病发病机制的两个基本环节 和特征，在这点上亦不易与肝源性糖尿病相鉴别 （3）当2型糖尿病合并肝硬化后其糖尿病的症状 并发症亦可不明显，较难与肝源性糖尿病区分,因此，临床上要鉴别两者十分困难 1.对2型糖尿病患者，要注意随防其肝脏情况，如： 有无乙型肝炎丙型肝炎感染，甚至有否合并肝硬 化2.对肝硬化
8、患者，要注意随访其糖耐量及胰岛素的 分泌代谢情况，以早期发现糖耐量减退和糖尿病 ，及时治疗，改善其预后,治疗,尽量避免静脉输注大量葡萄糖及长期大量使用利尿剂 饮食疗法 1.目前肝病的治疗仍遵循高热量，补充糖与脂质多 ，易加重糖尿病，因此对肝源性糖尿病患者饮食应 予以指导，不宜进食作为糖份补充的食品水果 干果及果酱等,深夜小餐(late evening snack,LES)与支链氨基酸（BCAA）的投用1.研究发现对肝硬化患者入睡前予糖类饮食，与正 常人相比，呼吸商明显改善，将本法称为深夜小餐 （LES）2.另有研究表明对肝硬化患者于清晨及入睡前口服 支链氨基酸（BCAA）可明显改善其RQ，尤以
9、清晨 为主。BCAA可纠正氨基酸失衡，从而抑制肌肉及 脑组织蛋白分解代谢，保持体內正氮平衡,微量元素的补充：如铅硒等的补充,磺脲(SU)制剂双胍类制剂 肝源性糖尿病患者原则上禁用，原因有: 1.本病主要原因为胰岛素抵抗，因此使用刺激胰岛 细胞分泌胰岛素的SU制剂并不能很好地控制血糖2.SU制剂具肝脏损害的副作用，肝源性糖尿病时因 肝脏储备功能降低，使用SU制剂后有发生肝功能衰 竭的危险3.双胍类制剂因肝功能不全易导致乳酸酸中毒,-葡萄糖苷酶抑制剂 -葡萄糖苷酶抑制剂可延缓碳水化合物的吸收，从 而改善餐后高血糖，肝源性糖尿病患者多为空腹血 糖正常，餐后血糖增高，故该制剂对其有较高使用 价值使用时
10、需注意以下几点： 1.慢性肝炎及代偿期肝硬化继发糖尿病时，服用该 制剂可使血糖控制得到改善，认为该药具有防止胰 岛细胞疲劳和血糖控制改善作用,2.失代偿期肝硬化继发糖尿病的患者常有腹水腹 胀食欲减低等症状而致消化吸收障碍，使用该制 剂后在胃肠道不能较好地发挥改善血糖控制的作用 ，该制剂最大的不良反应腹胀可加重原来的病情， 且Kihara Y等的研究发现其可致血氨增高3.肝功损害者慎用，如转氨酶轻度升高（不超过正 常两倍），可用小剂量，但需密切随访肝功，如有 恶化趋势，则立即停药,胰岛素治疗 1.在我国，肝源性糖尿病多继发生于肝硬化，故患 者多有不同程度的肝功损害，口服降糖药不宜使用 ，应及早使
11、用胰岛素，仅部分较轻的肝源性糖尿病 可经饮食治疗和口服-葡萄糖苷酶抑制剂后使血糖 控制满意2.对胰岛素的使用总结以下几点： (1)尽量选用人胰岛素，其纯度较猪胰岛素高，在体 内不产生胰岛素抗体，对由胰岛素抵抗导致的肝源 性糖尿病首选,(2)应选用短效型胰岛素于每餐前注射，以有效控制 每餐后的高血糖，中效型胰岛素存在两方面缺陷：A:因其作用高峰时间为6-12小时，故以控制第二餐 饭后高血糖为主，第一餐饭后血糖控制欠佳B:肝硬化患者因腹胀等原因而晚餐进食较少，加之 肝脏的糖原贮存量减少，夜间血糖处于低水平状态 ，如晚餐前再予一次中效胰岛素则可增加夜间低血 糖的发生，十分危险,(3)对用胰岛素的肝源性糖尿病患者应嘱其每餐定量 ，如有特殊情况需减少进食时应及时相应减少胰岛 素的用量，以免发生低血糖，尤其在夜间，建议患 者在睡前加餐(4)密切监测血糖，据其变化调整胰岛素用量,
