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1、1,肝功能不全,2,肝脏是人体内物质代谢的中心，又是重要的分泌、排泄、生物转化和屏障器官。肝脏的多种复杂功能，主要由肝实质细胞来完成。枯否细胞虽仅占肝脏体积的2，却承担着机体单核吞噬细胞系统功能的8090，在维持机体内环境稳定上起着相当重要的作用。,3,肝脏细胞,4,一般而言，肝实质细胞发生功能障碍时，首先受损的是分泌功能（高胆红素血症），其次是合成功能障碍（凝血因子减少、低白蛋白血症等），最后是解毒功能障碍（灭活激素功能低下，芳香族氨基酸水平升高等）。,5,枯否细胞除具有强大的吞噬功能外，尚有调节肝内微循环，参加某些生化反应（如合成尿素与胰岛素降解等），并可分泌多种细胞因子和炎症介质，对机体
2、的防御、免疫功能有着极其重要的作用。枯否细胞受损或功能障碍将会导致肠源性内毒素血症的发生，后者又可加重肝脏损害，并引起多种肝外并发症，如 DIC、功能性肾衰竭、顽固性腹水等。,6,肝功能不全（hepatic insufficiency),各种致肝损伤因素肝细胞 （ 肝实质细胞、枯否细胞 ）严重受损肝代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能障碍黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等临床综合征。,7,肝功能衰竭（hepatic failure):,一般指肝功能不全晚期阶段，主要临床表现为肝昏迷与肝肾综合征。,8,感染（病毒）,中毒,遗传,免疫,损伤因素,实质细胞,枯否细胞,代谢,合成,解毒,免疫,功能损
3、伤,症状表现,黄疸,出血,肾衰昏迷,感染,肝衰、死亡,急性肝功能衰竭 慢性肝功能衰竭,功能不全,衰竭,第一节 病因及分类,胆汁分泌和排泄,一、肝脏疾病的常见病因,营养,9,二、分类 肝功能不全可分为急性和慢性肝功能不全两种类型： 急性肝功能不全起病急骤,其特征为进行性发展迅速，发病数小时后出现黄疽，很快进入昏迷状态，有明显的出血倾向并常伴发肾衰竭。病毒及药物等所致的急性重症肝炎是急性肝功能不全的代表病。 慢性肝功能不全病程较长,进展缓慢,呈迁延性过程。临床上常因上消化道出血、感染、碱中毒、服用镇静剂等诱因的作用使病情突然恶化,进而发生昏迷。慢性肝功能不全多见于各种类型肝硬化的失代偿期和部分肝癌
4、的晚期。,10,(一) 糖代谢障碍 1.当肝功能衰竭时，因大量肝细胞坏死可导致肝内糖原储备锐减； 2.肝脏内残存的肝糖原在肝细胞内质网上的葡萄糖-6-磷酸酶受到破坏后难以分解为葡萄糖；,第二节 肝功能不全时机体的功能、代谢变化 一、代谢障碍,11,3.胰岛素在肝严重受损时灭活减弱，形成高胰岛素血症,出现低糖血症。部分肝功能衰竭病人可出现类似糖尿病患者的糖耐量降低,在病人摄入较多葡萄糖时,易导致高血糖,这有可能是血浆中来自胰腺细胞的胰高血糖素比胰岛素更多的缘故。,12,（二）脂类代谢障碍肝内脂肪酸是在线粒体内进行分解的。通过-氧化反应，脂肪酸被氧化为乙酸辅酶A，并产生大量能量；肝脏还能合成甘油三
5、酯和脂蛋白，参与磷脂和胆固醇的代谢等。因此，当肝功能受损时，肝内脂肪氧化障碍或脂肪合成增多，而又不能有效地运出，中性脂肪在肝细胞内堆积导致脂肪肝。此外，当肝细胞受损时，血浆胆固醇的酯化作用减弱，血浆胆固醇酯浓度下降。,13,(三)蛋白质代谢障碍1. 血浆白蛋白、球蛋白、凝血因子、纤维蛋白、运载蛋白均在肝内合成2. 血浆白蛋白减少肝病白蛋白合成25g/l低蛋白血症血浆胶体渗透压 腹水、全身水肿,14,二、水、电解质代谢紊乱 (一)肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压下降淋巴循环障碍肾小球滤过率下降肾血流量减少,醛固酮过多ADH增高 (二)电解质代谢紊乱 低钾血症 醛固酮过多，导致肾脏排泄K+增多 低钠
6、血症 ADH增多导致稀释性低钠血症，进而引起细胞水肿。,15,16,四、凝血功能障碍 正常情况下，肝脏在凝血与抗凝血保持动态平衡的调节中起着重要作用 1.几乎合成全部的凝血因子（除凝血因子为无机钙离子外）； 2.是清除多种活化凝血因子的场所； 3.制造纤溶酶原； 4.制造抗纤溶酶，以免发生过度的纤维蛋白溶解； 5.清除循环中的纤溶酶原激活物，防止纤维蛋白过度溶解。,17,故严重肝病常伴有凝血和（或）纤维蛋白溶解异常，易发生出血倾向或出血。其主要表现为： 1.凝血因子合成减少； 2.凝血因子消耗增多：失代偿性肝硬化、急性肝功能衰竭时常并发DIC，DIC发生后，凝血因子消耗增多，出现出血倾向； 3
7、.循环中抗凝血物质增多：肝病时血循环中类肝素物质、FDP产生增多； 4.易发生原发性纤维蛋白溶解：肝病时血循环中抗纤溶酶减少，不能充分地清除纤溶酶原激活物，从而增强了纤维蛋白溶解酶的活力； 5.血小板数量减少、功能异常：将近一半急性肝功能衰竭患者和肝硬变患者血小板数目严重减少。肝病时血小板功能异常表现为释放障碍、聚集性缺陷和收缩不良。,18,五、生物转化功能障碍 1.药物代谢障碍多数药物在肝细胞的滑面内质网上由一组混合功能氧化酶所催化，进行氧化分解。严重肝病时，肝代谢药物的能力下降，导致药物蓄积，因而增强某些药物，尤其是镇静药、催眠药等的毒性作用，而易发生药物中毒。此外，严重肝脏疾患还可通过改
8、变血液灌注而影响药物或毒物的代谢。肝硬化时，肝血流量明显减少，同时又由于侧支循环形成，门脉血中的药物或毒物绕过肝脏进入体循环。,19,2.解毒功能障碍 发生肝病时，从肠道吸收的蛋白质代谢终未产物（如氨、胺类等毒性物质）不能通过肝脏进行生物氧化作用，因而在体内蓄积引起中枢神经系统发生严重功能障碍，以至发生肝性脑病。,20,3.激素灭活功能障碍 （1）雌激素增多：女子月经不调；男性乳房发育，睾丸萎缩；蜘蛛痣、肝掌。（2）醛固酮增多：水肿、腹水。（3）抗利尿激素增多：低钠血症。（4）皮质醇增多：毛发脱落、色素沉着、易感染。（5）胰岛素持续升高：低血糖、血浆氨基酸平衡失调。,21,Kupffer细胞是
9、存在于肝窦内的巨噬细胞，约占肝总细胞数的11%。功能：吞噬和清除异物、病毒、毒素及衰老的细胞，另具有抗原递呈功能。肠道革兰阴性细菌释放内毒素，在正常情况下小量间歇地进入门静脉，在进入肝脏后迅速被枯否细胞吞噬而被清除，故不能进入体循环。 Kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症。,六、免疫功能障碍,22,Kupffer细胞功能障碍出现肠源性内毒素血症,原因如下： 通过肝窦的血流量减少。由于部分血液未接触枯否细胞，内毒素便可通过肝进人体循环； 枯否细胞功能抑制：如伴有淤积性黄疽的肝病患者，肝内淤积的胆汁酸和结合胆红素可抑制枯否细胞功能，使内毒素血症得以发生； 内毒素从结肠漏出过多：结肠壁发
10、生水肿时漏入腹腔的内毒素增多； 内毒素吸收过多。严重肝病时肠粘膜屏障可能受损，有利于内毒素吸收入血。,23,肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞存在于肝脏的Disse间隙，细胞质中有很多脂肪滴。可调节肝脏的血流。 肝脏受损后肝星形细胞的主要变化 细胞内脂肪滴消失 向成纤维肌细胞转变 细胞收缩能力增强 同时合成大量型胶原蛋白 分泌多种细胞因子,均可促成肝纤维化的产生,最终导致肝硬化的发生,24,肝窦内皮细胞与肝功能障碍占肝细胞总量的13%，与肝窦血流直接接触，可调节血液-肝细胞间的物质交换。 激活后可产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害和肝肿瘤的转移等。 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍又称肝大
11、颗粒淋巴细胞，Pit细胞。占肝脏细胞总数的0.5%，细胞内含有穿孔素、蛋白聚糖分子以及其他强杀伤物质，在慢性肝炎时，可杀伤携带有病毒的肝细胞，也可导致肝细胞的损伤。,第三节 肝性脑病,25,26,一、概念、分类与分期 肝性脑病（hepatic encephalopathy ) 是指在排除其他已知脑疾病前提下,继发于肝功能障碍的一系列神经精神综合征。 临床表现：早期以轻度性格和行为改变为主， 中期以行为失常和精神错乱为主，晚期陷入嗜睡昏迷状态、神志丧失、不能唤醒,即肝昏迷（hepatic coma) 。,27,肝性脑病,内源性 肝性脑病,外源性 肝性脑病,分类 (Classification),
12、28,由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过肝脏 时未经解毒即进入体循环。,内源性肝性脑病,29,多由慢性肝脏疾患引起， 毒性物质通过分流绕过肝脏， 未经解毒即进入体循环。 常在诱因下发生 ， 一般有血氨增高,外源性肝性脑病,30,1.A型（肝性脑病伴急性肝衰）是与急性肝功能衰竭相关的HE，常于起病2周内出现脑病，亚急性肝功能衰竭时，HE出现于212周。2.B型（无内在脑病的门体旁路HE ）为单纯门体旁路所引起，无明确的肝细胞疾病。例如先天性血管畸形和在肝内或肝外门静脉血管的部分阻塞，包括外伤、类癌、骨髓增殖性疾病等引起的高凝状态所致的门静脉及其分支栓塞或血栓形成，以及淋巴瘤、转移性肿瘤、
13、胆管细胞癌造成的压迫产生的门静脉高压，而造成门体旁路。此时肝活检显示为正常的肝组织学特征，但临床表现与肝硬化伴HE的患者相同。,31,3.C型（肝硬化伴门脉高压或门体分流）是HE中最为常见的类型。这些患者通常已进展至肝硬化期，并已建立了较为完备的门体侧支循环。C型HE又可分为数个亚型，包括间歇型HE（又分为有诱因、自发性和复发性三个亚类）、持续型HE（又分为轻度、重度和治疗依赖三类）和轻微型HE （又称为亚临床HE）。,32,一期（前驱期）：轻微性格和行为改变。如欣快感、反应迟缓、注意力不集中、 睡眠节律改变。 二期（昏迷前期）：精神错乱，行为失常为主。常出现定向力障碍、哭笑 无常、衣着不整、
14、运动不协调、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进。 三期（昏睡期）：昏睡和精神错乱为主。 四期（昏迷期）：病人完全丧失神志，不能唤醒。,临床表现：,33,二、肝性脑病的发病机制,脑组织无特异性形态学改变，仅可见到 星形胶质细胞增生肥大、细胞水肿； 脑组织水肿。 目前认为肝性脑病的发病机制是由于严重的肝脏疾患造成肝功能衰竭而导致的代谢紊乱、代谢毒物蓄积，从而引起脑组织的代谢和功能障碍。,34,(Mechanism),氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说 -氨基丁酸学说,35,（一）氨中毒学说(ammonia intoxication),认为氨是引起肝性脑病的主要因素根据 bibliogra
15、phy（文献） 80%患者常有血氨及脑脊液氨升高； 高蛋白饮食及铵盐可诱发肝性脑病，控制饮食或降低血氨后病情好转； 动物实验给予大剂量铵盐可诱发可逆性昏迷；,36,NH3 NH4+，在血中非离子型的氨仅占1%,主要是以氨盐的形式存在，不易通过血脑屏障。当PH值升高时，血中非离子氨增加，脑和脑脊液中的氨也随之升高。因此碱中毒时弥散入脑的氨会增多。,正常人血氨不超过为59mol/L,在氨的生成与清除之间保持动态平衡,37,氨的形成和代谢,38,(1)尿素合成减少, 氨清除不足,肝受损,1. 血氨水平升高的原因,39,(2)氨的产生过多,75%的氨来源于肠道,蛋白质,尿素,40,肠道产氨增多,上消化
16、道出血,血液蛋白质分解,氨产生增加,41,肠粘膜淤血、水肿,42,对肝昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首先治疗，特别有用。 乳果糖口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收。,43,肾脏产氨增多,肝肾综合征,44,肌肉产氨增多,肌肉收缩加剧,45,2、血氨升高对脑的毒性作用,干扰脑细胞的能量代谢,使脑内神经递质发生改变,氨对神经细胞膜的抑制作用,46,(1) 使脑内神经递质发生改变,兴奋性递质乙酰胆碱减少,47,抑制性递质谷氨酰胺增多,48,抑制性递质-氨基丁酸增多,谷氨酸,49,氨与脑内-酮戊二酸结合，消耗-酮戊二酸，使三羧酸循环中断，ATP生成减少。 谷氨酸形成过程中，消耗NADH，影响细胞呼吸链中氢的传递，导致ATP生成不足。 氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，这是一种ATP依赖性的氨化作用，消耗大量ATP。 氨抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰辅酶A生成减少，影响三羧酸循环。,
