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1、糖皮质激素的常见不良反应,主要内容,糖皮质激素发展史 糖皮质激素的结构、作用及作用机制 糖皮质激素的常见不良反应及注意事项 糖皮质激素的临床应用原则,1855年，英国医生Thomas Addison及其同事报导了 Addisons病。1920s 年，认识到肾上腺皮质激素的存在和重要性。1942年化学家们从肾上腺皮质中提取了28种甾体化合物，其中包括氢化可的松和可的松。1949年Hench首先用它治疗RA并获得神奇效果。1950年后，通过对天然皮质激素的化学修饰，产生了各种不同的合成糖皮质激素用于临床。,糖皮质激素的临床应用史,糖皮质激素的认识过程,50年代对照试验表明糖皮质激素疗效肯定,副作用
2、巨大 60-70年代 糖皮质激素应用谨慎,能不用则不用 80-90年代 新的用药方法(早期迅速减量,长期小剂量维持) 近来新认识,尽管它在临床应用已近半个世纪， 关于它的风险和效益的争论一直持续不断。,主要内容,糖皮质激素发展史 糖皮质激素的结构、作用及作用机制 糖皮质激素的常见不良反应及注意事项 糖皮质激素的临床应用原则,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素肾上腺皮质细胞合成激素的总称。健康成人每天分泌量为1020 mg。调节 负反馈主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节。,球状带,束状带,网状带,性激素,糖皮质激素 氢化可的松,盐皮质激素 醛固酮,肾上腺皮质激素的基本结构,构效关系 （1）C3
3、的酮基，C4-5的双键及C20的羰基是保持生理功能所必须的基团； （2）糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH； （3）盐皮质激素的C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联；,（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙； （5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。 （6） C6 , C9同时引入-F，抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。,分类,按来源：,天 然：可的松，氢化可的松 人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松曲安西龙，倍他米松，氟轻松等,按作用时间长短：,短 效：可的
4、松，氢化可的松 8-12小时 中 效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙 12-36小时 长 效：地塞米松，倍他米松作36-54小时,可的松C11位羟化,糖皮质激素活性,内源性 糖皮质激素,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏活化,亲脂性增加 糖皮质活性20 盐皮质活性0,糖皮质活性 盐皮质活性,亲脂性增加 糖皮质活性 5 盐皮质活性 0.5,常用糖皮质激素类药物的比较,药代动力学,脂溶性高，口服注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率； 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 CBG），10%是游离
5、的。 肝病时CBG，作用；肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。,生理效应： 影响物质代谢,药理作用： 抗炎、免疫抑制,糖皮质激素生理作用,允许作用：GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如GCS可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。应激情况对代谢的四大影响：升糖，解蛋，分脂，保钠,糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一 刺激肝脏葡萄糖异生 抑制多种外周组织的葡萄糖利用 刺激肝糖原合成来促进糖原异生 增加肝糖原、肌糖原含量 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 减少机体组织对葡萄糖的利用,糖皮质激素的生理作用
6、糖代谢,糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病； 糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。,糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育,糖皮质激素的生理作用蛋白质代谢,糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂肪酸并进入血中产生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使身体内总的脂肪量增多。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布， 形成满月脸和向心性肥胖。,糖皮质激素的生理作用脂肪代谢,皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离
7、子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用； 皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾离子丢失； 糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。,糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用 ,N Engl J Med 2005,353:1711,糖皮质激素抗炎作用,增加血管收缩力，降低血管通透性，拮抗组胺等炎性介质对血管的扩张作用，减轻局部充血，减少白细胞和体液的渗出 稳定溶酶体膜，减少因为溶酶体破
8、裂而造成的组织蛋白酶和水解酶释放，减少组织分解和炎性介质释放 抑制中性白细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎性部位募集 抑制磷脂酶A2的活性，减少膜磷脂向花生四烯酸的转化，而花生四烯酸正是很多炎性介质如前列腺素、白三烯，血小板活化因子的生物合成前体。 抑制白介素，肿瘤坏死因子，干扰素等与免疫反应相关的细胞因子的合成与释放 抑制成纤维细胞DNA合成和毛细血管增生，阻碍胶原沉积，抑制肉芽组织形成,糖皮质激素作为抗炎药物,下调促炎因子： IL-1、IL-1 淋巴毒素 IL-8 IFN-、IFN- Mcp24,上调抑制促炎因子： TGF- IL-10、IL-10R IL-1R,抑制炎症,糖皮质激素免疫抑制,抑
9、制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 ,糖皮质激素抗休克作用,扩张血管，增强心肌收缩力 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环 稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力 广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,糖皮质激素其他作用,刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加 改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多 大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞； 大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩
10、短凝血时间 提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,糖皮质激素疗效及不良反应差异,与GR多态性有关-GR：GC发挥活性-GR：内源性GC抑制物,主要内容,糖皮质激素发展史 糖皮质激素的结构、作用及作用机制 糖皮质激素的常见不良反应及注意事项 糖皮质激素的临床应用原则,糖皮质激素,作用广泛 适应症广泛 副作用广泛,糖皮质激素的不良反应,药源性激素增多撤药综合征,医源性肾上腺皮质功能亢进,过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。 表现为：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮
11、肤单薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。,对策,停药后症状可自行消失。 主要为对症支持治疗：监测电解质情况利尿降血压药物补充电解质胰岛素低糖低盐高蛋白饮食,感染或加重感染,长期应用激素可使机体防御功能（抗炎、免疫及抗过敏能力）减低，诱发感染或使体内潜在的病灶扩散，还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。 据报道：强的松20 mg/d以上将使SLE并发感染的相对危险度增加 1倍。 孙可淳等报道了应用糖皮质激素及细胞毒类药物治疗300 例肾病患者的结果，继发感染90例中 85例为医院感染医院感染率高达 28.3，远远高于我国总的医院感染率，表明了这类患者是 医院感染的高发人群。,感染或加重感染,
12、朱燕彬等报道了不适当使用糖皮质激素而诱发各种结核病变57例，认为某些结核性变态反应性表现如发热 、多关节炎、结节性红斑、皮下结节等酷似某些结缔组织病的临床表现因此而常被误诊。长期给予糖皮质激素治疗，极易使原有静止结核病变再活动以至播散，而且在糖皮质激素疗程中诱发的结核病常缺乏明显的中毒症状常在全身播散或病情恶化时才获诊断，因而更易延误病情 ，造成严重危害。,关于强的松治疗ITP患者继发感染的报道,强的松的剂量： 0.5-1mg/kg.d 在 98例长期应用糖皮质激素治疗的ITP患者中有21例发生感染，其中肺部感染 12例，泌尿系感染 9例。有证据的细菌感染16例；细菌与真菌混合感染2例；另有3
13、例患者有呼吸系统症状及X光影象学改变，但无细菌学检查证据。感染的发生时间集中发生在用药后4周以后,疗程与感染程度呈正相关。,糖皮质激素与感染,对2108例多关节炎应用GC后感染发生率是正常人的2.8倍 美国1千6百万人3年半研究发现，医源性肺炎提高1.7倍，其中5mg/d的RR是1.4,1015mg/d的RR是2.3 英国一项关于结核的研究：15mg/d大于1个月，患结核提高7.7倍,风湿“金律”(golden rule),当一个患者出现多系统累及的临床表现，应考虑到风湿病的可能；当一个已经确诊了系统性风湿病 (包括SLE，通常意味着接受了GC等免疫抑制治疗)的患者出现发热等系统性表现，应首先
14、排除感染。,对策, 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗 生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生。 对策：一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减 皮质激素的用量。,骨骼和肌肉,骨质疏松肌病骨缺血性坏死,骨质疏松,骨质疏松，特别是脊椎骨腰背痛，压缩性骨折。 抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，促使钙自尿中排出。 通常认为7.5 mg/d以上的 GC就可引起可测量到的骨质疏松。,骨质疏松的对策,应用病情允许的最低 GC剂量； 鼓励适当运动(应避免跌倒)，戒烟、酒； 美国风湿病学会(ACR )提出凡接受
15、激素治疗者, 每天均要维持摄入钙剂10001500mg 和维生素D800Iu(可通过食物或药物补充)。,骨质疏松的对策,强调激素使用尽可能小剂量，短疗程。对于GIOP发生无安全剂量。GIOP应该尽早进行干预以预防骨折的发生。钙剂和维生素D作为防治GIOP的基本用药绝经期后女性和50岁以上男性，除骨折低危人群中预期激素7.5mg/天的患者外，无论BMD高低均需双膦酸盐干预针对药物治疗人群，阿仑膦酸钠及利噻膦酸钠可有效治疗GIOP、降低骨折风险（A级） 。,ACR2010年GIOP指南,肌病,激素对骨骼肌的分解作用；大量使用激素可导致蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化。典型的激素性肌病表现为近端肌无力
16、和上下肢肌肉萎缩, 初发症状常呈亚急性, 往往超过数周或数月。用大剂量激素往往能较早地出现症状, 在减少激素剂量后34周症状改善, 停用激素后2 6 个月可逐渐恢复。适当的运动和高蛋白饮食可减轻激素性肌萎缩。,肌病,肌病的发生和严重程度与激素的剂量相关。肌病危象可见于ICU 中, 常见的症状包括松弛型轻瘫和机械性换气困难, 症状急性, 常持续数天以上, 死亡率高, 其发生可能与激素和神经肌肉阻滞剂的相互作用有关。治疗方法包括停用或减少激素用量, 症状可再数周至数月后改善,但严重的坏死性肌病可永不康复。,缺血性骨坏死,小剂量 GC到冲击治疗中均有发生，有报道疗程短至6周就出现。病人的典型症状为受累关节疼痛, 最初的体检发现大部分为非特异性的, 包括受累骨触痛和活动受限, 体检发现也有赖于受累骨的部位, 如髋部晚期病变可致跛行, 但少数病人可缺乏症状。普通X线平片、骨扫描和磁共振均对诊断有帮助, 而以后者更为敏感。,
